CISTM16快讯抗疟疾新药问世他非

CISTM16系列报道

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被忽视的间日疟

间日疟是相对恶性疟而言被忽略的病原体，既往人们致力于降低恶性疟在非洲造成的死亡威胁，而忽视了间日疟仍横跨亚洲、拉丁美洲广泛流行。间日疟在全球广泛分布，间日疟的危重病例约占5%。

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他非诺喹的诞生

疟疾感染分为红内期、肝内期不同阶段。与恶性疟不同，间日疟和卵形疟能够形成休眠子持续存在人肝脏中，哪怕是一次不经意的蚊虫叮咬，也能成为数月甚至数年后复发的来源。

疟原虫在人体内存在红内期和肝内期，休眠子是复发的根源

然而除了伯氨喹之外，青蒿素、氯喹、多西环素、甲氟喹和奎宁都只能作用于红内期，对肝内期的休眠子并没有作用。在年前，伯氨喹是唯一一种临床上使用的8-氨基喹啉类药物。该药通过清除休眠子发挥作用，最常用于预防卵形疟原虫和间日疟原虫疟疾复发。因此，在过去的60年，伯氨喹是唯一注册用于休眠子根除的药物。此外，伯氨喹还具有抗恶性疟原虫红细胞前期及其配子体的活性。

包括马拉隆、青蒿素、氯喹、多西环素、甲氟喹和奎宁在内的抗疟疾药物对休眠子无效

伯氨喹是上世纪50年代研制的药物，他非诺喹与伯氨喹的化学结构相似，同为8-氨基喹啉类药物。沃尔特·里德陆军研究所（WalterReedArmyInstituteofResearch）的科学家于年首次发现tafenoquine，该药由葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）与疟疾药物理事会（MedicinesforMalariaVenture,MMV）联合开发年陆续完成临床试验，他非诺喹被美国FDA批准用于疟疾的预防和治疗。

相比于伯氨喹的半衰期为6小时，需要每天服用，他非诺喹的半衰期可以长达15天，可以每周服用，极大地改善了患者的服用依从性。

左：他非诺奎，右：伯氨喹

他非诺喹目前有两个产品，Arakoda用于疟疾的化学预防，而Krintafel注册用于疟疾的抗复发治疗。

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他非诺喹与疟疾预防

在疟疾的化学预防中，甲氟喹因其效果和每周1次服用的便捷，颇受欢迎，但是甲氟喹有神经精神方面的不良反应。其他的预防治疗药物如多西环素、马拉隆和伯氨喹都需要每天服用，影响服药依从性，同时还有较明显的胃肠道副作用。

他非诺喹用于疟疾预防研究已经完成多项临床随机对照研究，口服mg每天一次连服3天，序贯以mg每周一次，疟疾的保护率能达到86%，与甲氟喹的mg，每周一次口服的预防效果相当，增加剂量至单次mg，不能够显著增加其有效保护率。

在恶性疟的预防方面，JamesSMcCarthy在年发表的1b期临床研究结果提示他非诺喹能够有效且安全地预防红内期恶性疟原虫。

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他非诺喹与间日疟的防复发治疗

年一项发表在新英格兰杂志的，关于间日疟防复发治疗研究结果提示：他非诺喹单剂mg口服联合氯喹3天口服，伯氨喹15mg每天一次连服14天联合氯喹3天口服，两种方案6个月的间日疟复发率均显著下降，差异无统计学意义。

两组6个月的无复发Kaplan-Meier生存曲线相比无差异

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不良反应和禁忌症

他非诺喹跟伯氨喹存在类似的不良反应，最重要的就是G6PD酶缺乏导致的溶血性贫血。由于女性患者中可能存在基因杂合子，G6PD酶活性定性检测可能漏诊这些患者，需要进行定量检测。他非诺喹其他的不良反应包括胃肠道不适（如腹泻、恶心、呕吐），中枢系统反应（头痛、头晕），精神症状（最常见的是嗜睡、多梦和焦虑，亦有发现出现抑郁和自杀倾向者），贫血、背痛，罕见不良反应包括过敏。

因此，他非诺喹的使用禁忌症包括：G6PD酶缺乏（怀孕和哺乳期妇女因胎儿状态未知或者缺乏不推荐使用），有精神疾病的患者和已知过敏者。

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他非诺喹的“今天”与“明天”

目前，他非诺喹注册用于各种类型的疟疾预防和疟疾抗复发治疗的方案如下所示

疟疾预防方案：他非诺喹（Arakoda）旅行前3天mg/次，每天1次，连服3天；序贯以mg/次，每周一次

间日疟根治方案：氯喹mg口服D1+D2，mg口服D3；他非诺喹（Krintafel）mg单剂口服D1

总的来看，无论是疟疾的化学预防治疗还是间日疟的根治方向，他非诺喹将是非常有前景的抗疟疾药物。后续关于他非诺喹研究方向包括进一步监测上市后不良反应，大于6个月的长期安全性研究，在儿童中的安全性研究。在治疗方面，将会进一步研究他非诺喹和青蒿素类抗疟药物合用的有效性。

参考文献

1.Bloodschizonticidalactivityandsafetyoftafenoquinewhenadministeredaschemoprophylaxistohealthy,non-immuneparticipantsfollowedbybloodstagePlasmodiumfalciparumchallenge:Arandomized,double-blinded,placebo-controlledPhase1bstudy.ClinInfectDis..

2.Tafenoquineformalariaprophylaxisinadults:Anintegratedsafetyanalysis.TravelMedicineandInfectiousDisease..

3.TafenoquineversusPrimaquinetoPreventRelapseofPlasmodiumvivaxMalaria.NEnglJMed.

图文编写：阮巧玲

审校：王新宇

华山感染科旅行医学工作组

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