发现新的疟疾治疗靶点扼住氯喹抗药性的

苏孜阿普片 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/150517/4624714.html
氯喹是一种经典的抗疟原虫的药物，最早是在年进入临床。然而从年第1例抗氯喹的恶性疟病人出现以来,恶性疟原虫氯喹抗药性(CQR)已经遍及所有恶性疟流行地区。耐药性恶性疟原虫的出现和扩散阻碍了全球控制和消除疟疾的努力。科学家们一直试图找到其他药物能够解决氯喹抗药性。编码恶性疟原虫转运体PfCRT的基因位于第7号染色体上，被确定为氯喹（CQ）耐药性的主要决定因素。20年来，全球多个研究所的研究人员一直在试图解析PfCRT的功能以及为什么它对疟原虫生存至关重要。

年美国哥伦比亚大学欧文医学中心FilippoMancia利用冷冻电镜技术首次解析了PfCRT的晶体结构，这为进一步了解其功能奠定了结构基础。

年8月6日澳大利亚国立大学的研究人员在Nature子刊发表文章揭示了PfCRT的功能回答了为什么它对疟原虫的生存至关重要，也回答了为什么它的抗药性突变“牺牲了”疟原虫的“身体健康”.为何PfCRT的突变能够对氯喹产生抗药性？这就得从恶性疟原虫一种特殊结构说起，食物泡能消化感染红细胞的血红蛋白，但不能降解血红素成无毒物质，在氯喹抗疟中起到关键作用。PfCRT正好位于食物泡得内膜上，在PfCRT发生突变后，导致其编码的膜转运蛋白的改变，从而影响氯喹在食物泡中的富集，无法实施有效的抗疟作用。研究人员通过Xenopusoocyte表达系统结合药物活性和代谢水平等多个指标揭示了PfCRT的自然反应底物-血红蛋白衍生肽VDPVNF（VF-6）和HVDDM（HM-5），并且PfCRT的多个同工酶可以转运VF-6。与之前的研究不同，本文意外的发现PfCRT既不是代谢性转运体，也不是有机或无机离子的非特异性转运体。宿主蛋白（其中50–80％是血红蛋白）被藏在食物泡内的蛋白酶降解为肽和氨基酸。在本项研究中发现PfCRT将肽从寄生虫的食物泡内腔转运到细胞质，从而为寄生虫提供了氨基酸来源，从能量物质来源的角度揭示了PfCRT对疟原虫的重要性。并进一步发现PfCRT可以转运包含4-11个氨基酸残基的蛋白质。在另一方面这种赋予耐药性的突变在一定程度降低了PfCRT的肽转运能力，也减少了PfCRT能够结合底物的种类，这种转运能力的下降在一定程度上使得疟原虫作出自适应反应。

总的来说，本文发现PfCRT为疟原虫提供物质来源，这也是PfCRT作为抗疟原虫作用靶点之一，但是PfCRT发生突变后疟原虫作出自适应反应，产生氯喹耐药性。

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