青蒿素从草药到神药

青蒿素从草药到神药

年10月5日，瑞典卡罗林·斯卡医学院举行新闻发布会，宣布来自中国的科学家屠呦呦以及爱尔兰科学家威廉·坎贝尔、日本科学家大村智分享了年诺贝尔生理学或医学奖。

屠呦呦，因创制新型抗疟药青蒿素的贡献而获此殊荣，这也是中国科学家在本土进行的科学研究第一次获得诺贝尔奖。

疾病影响战争胜负

上个世纪六十年代，越南战争打得如火如荼。美国出兵五十万，投入上千亿，动用了除核武器外的一切现代化武器，大规模轰炸越南。越南军队则利用长山地区密林的掩护，开辟了沟通南北的胡志明小道，秘密运送兵力和武器装备，建立了大片的游击区。游击队在丛林中来无影去无踪、声东击西，美军不但小部队和补给线经常受到袭击，甚至大型军事基地也会遭受炮击。

然而，越南军队中的一种传染病，疟疾，却越来越严重地影响着越南部队的战斗力。无数战士高烧、头痛、呕吐、昏迷甚至死亡。

面对难以控制的疟疾疫情，越南方面求助中国，迫切的希望中国能帮助他们解决难题。经过中央军委的周密部署，年中国专家秘密奔赴越南战场考察实际情况。

疟疾对于中国人并不陌生，在出土的三千五百年前的殷商甲骨文中就有“疟”字。人患疟疾后，首先是急剧的高烧，全身出汗，时冷时热，故中国人又称疟疾为打摆子。

在近代医学昌明以前，人们一直认为疟疾是一种通过空气（瘴气）传染的恶性疾病。年11月，法国军医拉福朗在阿尔及利亚检查一位疟疾患者的血液时，意外地在显微镜中发现了一种从未见过的月牙形虫子。在随后检查的二百例疟疾患者的血液中同样发现了这种虫体。科学家认定他就是导致疟疾的元凶，并为他取名疟原虫。拉弗朗因发现疟原虫而于年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

疟原虫是一种脆弱的生命体，离开了宿主（不管是蚊子还是人），他们就无法存活。那么他们是从哪里来，又是怎么进入人体的呢。年，英国医生罗斯深入疟疾严重的印度探究疟原虫传播的方式。罗斯发现，在疟疾流行的地区到处是成群飞舞的蚊子。随后，他在一只吸过疟疾病人血液的蚊子体内发现了数百个疟原虫的卵囊。这一发现证实了疟疾是由感染了疟原虫的蚊子传播的。罗斯因这一发现而于年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

知道了疟疾是通过蚊子传播的，就不难解释它为什么会以令人难以置信的速度迅速蔓延了。一只蚊子的胃壁表面能够容纳下七百个疟原虫虫卵的卵囊。疟原虫成熟后，它们就会游到蚊子的口器之中，等待着进入人体时机。

茂密的丛林为越南军队抵御美军的轰炸提供了天然的屏障，但是丛林中到处滋生的蚊子却引发了疟疾大游行，严重的削弱了部队的战斗力。

抗疟药不管用

对付疟疾并不是没有药物。

事实上，人类发现抗疟药物的时间要比发现疟原虫早几百年。年，西班牙传教士朱安·鲁珀到秘鲁一个印第安人部落传教，在那里，他发现当地人用一种叫金鸡纳的热带植物的树皮制成药治疗疟疾。年法国药学家皮勒提埃尔从金鸡纳树树皮中分离出一种对杀灭疟原虫非常有效的浓缩物质，这就是曾经被中国人叫做金鸡纳霜的著名抗疟药，奎宁。

上个世纪初第一次世界大战爆发，鉴于抗疟药对于战争的重要性，美国控制了对欧洲的奎宁供应。万般无奈之下，敌对方德国决定走化学合成的道路。德国人从一种黄色染料中发现了新的抗疟药，阿的平，又发现了一种与奎宁化学结构类似，在生产要简单的多的化学合成药物，氯喹。作为重要的战略物资，德国对氯喹的发现一直秘而不宣。

第二次世界大战期间，在热带地区作战的美国军队受到了疟疾的严重困扰。当时美国军队配备了抗疟药阿的平，但是美军士兵都不愿意服用这种药物。出自染料的阿的平，吃下去会使人周身发黄。而更令人恐惧的原因是，美军士兵受到著名的日本“东京玫瑰”在广播中的蛊惑，认定阿的平会损害生殖系统。

结果，成批的士兵因感染疟疾而倒下。美国政府对此极为紧张。这时，美军从俘获的敌方士兵身上收获一种白色药片，初步判定是抗疟药。可是美军服用阿的平是亮黄色的，这种药片却是白色的，显然不是阿的平。药片被送到美国进行检验分析，最后证实是氯喹。药物学实验发现，同样剂量的氯喹疗效是奎宁的十倍，而且副作用少，人吃了也不会像服用阿的平之后那样看上去像患了黄疸病似的。

美国人迅速合成了氯喹。二战期间美国生产的氯喹把数万名患疟疾美军士兵的生命从死亡线上挽救回来。

蚊子无处不在，在越南战场上的美国士兵同样受到了疟疾的困扰。有了二战对付疟疾的成功经验，这次出兵美军准备了足够多的氯喹。

在西方国家的全面封锁下，越南无法从国际市场上获得抗疟药物，本国又没有生产能力。面对疟疾，越南方面无药可用，只能求助中国。当时中央确定援助越南，命令把军备仓库里面的氯喹都给越南。

然而，出乎所有人意料，昔日的王牌抗疟药这时在越南居然不起作用，是带来的药物有问题？情报获知，美军使用氯喹的效果同样不好，不仅氯喹，已有的抗疟药，要美军试了个遍。全不灵，那么问题出在哪了呢。

与美国竞争，全国协作研发新型抗疟药

在人类与疟疾做斗争的同时，疟原虫也在演化，最终对药物产生了抗药性。人们推测，在长期进化过程中，疟原虫有了自我保护功能。为了抵抗化学药品的侵袭，能够产生适应药物的基因突变，从而形成抗药性。

以氯喹为例，氯喹一般在体内能存在十多天。随着时间的推移，药物浓度下降以后，没被杀死的疟原虫是在杀虫的有效剂量之下的药物浓度下生存。在这种情况下，疟原虫就会变得越来越适应药物。

二十世纪五十年代末六十年代初，疟原虫对氯喹的抗药性首先出现在东南亚和南美地区，随后便以惊人的速度扩展开来。

引发疟疾的疟原虫有四种，间日疟、卵形疟、三日疟和恶性疟疟原虫。其中最可怕的是恶性疟疟原虫，它繁殖能力惊人。当疟原虫在病人血液中达到非常高的密度时，甚至会堵塞血管，使血液无法流动，导致病人死亡。

在越南战场上流行的正是恶性疟原虫引起的恶性疟。能否找到有效的抗疟新药，成为决定美越双方胜负的重要因素。为此，美军专门成立了疟疾委员会，增加了疟疾研究经费，以华尔特里德陆军研究院为中心，联合英、法、澳大利亚等国的研究机构和欧洲一些大药厂开展抗疟新药的研究。

中国决定支援越南。年5月23日，按照毛泽东、周恩来的指示，国家科委、中国人民解放军总后勤部联合在北京召开会议，下达了中央关于研制新型防治抗药性疟疾药物的命令，这是一项战备援外的紧急军工任务，会议将开会日期确定为项目保密代号。

虽然正值文化大革命期间，几乎所有的科研项目都处于瘫痪停顿状态。但项目却很快贯彻到各有关部门。五六十个单位、五百多人，一只大协作的科研队伍，在分工合作，大力协同的组织模式下，诞生了。

年，英国医生弗莱明在观察被污染的培养皿时受到启发，发现了青霉素。现代医药史上这类充满传奇色彩的故事让人们对药物的发现与研究充满了遐想。事实上，研制一种新药，发现只是开始，真正的过程远不止于此。在弗莱明发现青霉素之前，已经发现过很多能够杀死细菌的菌株，但是最后都没能成为药品。而弗莱明发现了青霉素菌株，最初产量极低，根本无法提纯。是日后投入了大量人力物力，实现了一系列关键性技术和临床研究，才得以成药的。

西方国家研制一种新药通常需要15至20年的时间，所需费用更是惊人，动辄几亿甚至十几亿美元，无论科研水平还是设备条件，此时的中国都无法与美国匹敌，在这项对抗性研究中项目组有获胜的希望吗？

从中医药中寻找突破口，获得抗疟特效药

为了寻找抗疟药物，项目组确定从两个方面着手，一方面，按现代医学研制新药的途径，广泛筛选化学物质合成新的化合物，另一方面则是集中较多的人力，从中医药寻找新药的突破口。

从上古时期的神农尝百药到李时珍的本草纲目，中国人从矿物、植物、动物中发现了难以计数的天然药物，项目组设想，以此为研究基础弥补科研实力的差距。

北京、广东、广西、四川，多个科研小分队深入民间调查，采集中草药，与此同时，查阅整理中医古籍中关于治疗疟疾的验方，找出出现频率较高的药物，确定重点研究对象。

然而，这项工作开展的并不顺利，实验显示，筛选出来的中草药粗提物对鼠疟原虫的抑制率均不足40%，莫非中草药这条路走不通？

在对前期工作认真分析、反复研读文献后，北京中医药研究所的屠呦呦发现了问题。在筛选对象中有一味中草药青蒿，青蒿属菊科一年生草本植物。中国人应用青蒿治病由来已久，青蒿用于治疗疟疾的确切记载，最早见于公元年东晋葛洪所著的肘后备急方中。“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁尽服之”。屠呦呦认为，问题很可能就出在这里。古人对青蒿的用法是“水二升渍绞取汁”，用水浸泡，绞汁后服用，不是中药通常的煎熬。而他们之前所进行的青蒿提取都是高温或乙醇提取，会不会是高温破坏了青蒿的药效？

屠呦呦设计了用乙醚低温提取青蒿的方案，终于取得了令人振奋的结果。

年三月，屠呦呦在项目的工作会议上报告了自己的重要发现：青蒿提取物对鼠疟原虫近期抑制率可以达到%。屠呦呦的报告立刻引起了项目办公室的重视，确认这是一个很好的苗头。在项目办公室的安排下，青蒿提取物被送到海南和北京解放军医院进行临床试验，结果令人满意。

然而，进展到这一步还远远不够。青蒿这味中药被证实能治疗疟疾。可是，在另外一些中医验方中，青蒿则被用于治疗骨蒸烦热。中药通常由中医根据辨证施治的原则，几味、十几味甚至几十味混用，成分与功效并不清晰。项目寻找的是现代医学意义上的药，是中国人相对于中药而言的西药，一种成分明确、药效清晰的化合物，不能止步于对一种植物的简单提取。那么，青蒿中到底什么成分能够杀死疟原虫，它能够被找出来形成药吗？

年年底，北京中医药研究所从青蒿提取物中分离出三种结晶成分，并在其中确定了一个具有抗疟效果的有效单体，定名为青蒿素Ⅱ。青蒿素Ⅱ的抗疟效果怎样呢，偏偏在这一步上出问题了。不知什么原因，动物试验发现青蒿素Ⅱ对实验动物的心脏有毒性，那么对人呢？

尽管有疑虑，人体临床试验仍然很快在海南岛展开，办公室的工作人员亲赴现场观察疗效。带去可治疗14个病例的青蒿素Ⅱ只试用了八例，便中止的临床观察。抗疟效果不稳定，并且出现了心脏毒副作用。这是怎么回事？是青蒿素Ⅱ有问题，还是操作环节出现偏差？

还没来得及分析原因，项目组研究单位遍布全国的大协作方式显现了奇效，年年初，云南省药物研究所的研究人员在得知北京中医药研究所的青蒿提取物具有抗疟作用后，发现云南也有类似的野草，它是当地被叫做苦蒿。那么，这种蒿类植物会不会也有抗疟作用？

年四月，云南药物研究所用汽油作溶剂提取到了有效单体。根据植物的民间称谓，暂定名为苦蒿结晶Ⅲ。十月，苦蒿结晶Ⅲ的动物试验完成，效果居然出奇的好。

那么，苦蒿结晶Ⅲ对心脏有没有毒性呢？大小动物以及人体试验都显示没有。几乎与此同时，山东省中医药研究所也从本省一种叫黄花蒿的蒿属植物中提取到有效单体，试验后，同样没有出现心脏毒性。

项目看到了希望的曙光，可是有一个问题却困扰着人们，北京中医药研究所的青蒿、云南药物研究所的苦蒿、山东中医药研究所的黄花蒿，这些名称不同，但都具有抗疟作用的蒿是不是同一种植物，如果是，他们究竟是什么？

经过植物学家鉴别认定，这些具有抗疟作用的植物，其实全部是黄花蒿。

在传统中药里，植物黄花蒿和植物青蒿因为外形相似，被统称为青蒿。然而，植物青蒿含有抗疟成分很少，真正含有有效抗疟成分的是植物黄花蒿。这就使得对有效抗疟成分的命名出现了不同意见。一种主张应该更名为黄花蒿素和黄蒿素。另外一种意见则认为还是应该称为青蒿素，因为青蒿是祖国传统中药一直沿用的名称，而且北京中药研究所从一开始就称其为青蒿素。最终，中国药典按中药称谓习惯，将中药青蒿对应的植物只保留植物黄花蒿一种，而其抗疟成分则随传统中药正式定名为青蒿素。

为了对青蒿素进行更深一步的研究，全国办公室要求云南药物研究所采集大量青蒿，制备更多的青蒿素。当浩浩荡荡的人马采回了大量青蒿时，才发现出了问题。虽然正值山花烂漫的四月，但是青蒿的花期已过，青蒿的叶子枯萎的一碰就掉。青蒿素主要存在于叶片中，采回来的青蒿杆没有提取价值。

这时，云南药物所里一位四川籍同志提出，四川的花期比云南晚。于是药物所赶紧派人赶赴四川，在医药公司找到了几百公斤青蒿。通常青蒿素的含量在万分之三左右，而这批青蒿的含量竟然高达千分之三。经查证，这批青蒿的产地是重庆酉阳。谁也不曾料想，这次紧急采购为日后青蒿素的发展奠定了重要基础。

云南药物所从几百公斤青蒿中，制得了一点五公斤青蒿素。青蒿素用于疟疾病人效果究竟如何呢？青蒿素对付得了死亡率极高的恶性疟吗？

此时时间已经到了年十一月份，季节性显著的疟疾发病已经很少，恶性疟疾就更少了。项目组又一次发挥大协作的优势，很快找到了临床试验的地方。

中国西南边陲的耿马县爆发了恶性疟疾。

作为项目组的成员，李国桥接到了赴耿马县进行青蒿素临床试验的紧急任务。用青蒿素治疗的第一例恶性疟疾病人是一个13岁的学生，高烧，呕吐，病情十分严重。按照要求给他服用了青蒿素，但是直到第三天患者仍然高烧不退。

如果按照一般来说三天不退烧，就应该宣布药物无效。然而通过显微镜，李国桥发现，病人血液中的疟原虫消失的非常快，到第三天已经几乎找不到了。

原来这例病人是第一次得疟疾，没有自身免疫力，因此发病症状严重，直到第四天才退烧。把青蒿素用在曾经得过疟疾、也就是有了一定免疫力的患者身上，第二天就退烧了。李国桥治疗的第六例病人是一名急重症恶性疟患者。患者怀有六个月的身孕，发病十天，胎死腹中后流产。李国桥决定马上给她服用青蒿素。

病人还没有完全昏迷，但是已经神志不清醒了。四小时后，第二次给药时，病人已经完全陷入昏迷。照以往的经验，病情到这种程度，已经没有治疗的意义了。但是，基于前几例临床试验的结果，李国桥对青蒿素杀灭疟原虫的效率是有把握的，决定把注意力集中在治疗患者贫血上，在输血治疗后，昏迷了五十个小时的病人清醒过来。

经过18例临床观察，李国桥认定，青蒿素是前所未有的抗疟特效药，完全能够治愈恶性疟疾。

青蒿素艰难走出国门（科学研究是第一关，工业生产是第二关）

年，青蒿素通过了国家鉴定。在此前后，美国已研制出一种抗疟新药化学合成的甲氟喹。甲氟喹受到世界卫生组织的高度重视，被隆重推荐。然而，美国人心里清楚，如此结构的抗疟药，疟原虫很容易适应。

年，人们从金鸡纳树皮中分离出抗疟疾药物奎宁，年发表了它的化学结构。围绕奎宁的化学结构进行修饰改造，西方药物科学家开发出了一系列奎宁衍生物抗疟药。和奎宁一样，这些抗疟药的化学结构中都有含氮的杂环。西方药物学家因此断言，抗疟药的结构中必须有一个含氮元素的杂环才能有效。投入数亿美元，筛选了几十万种化合物，美国的研制依然没有脱其窠臼，千挑万选的甲氟喹，依然与以往的经典结构相类似。

上市后不久，疟原虫对甲氟喹的耐药性就出现了。中国的研制则打破了权威的论断。青蒿素具有全新的化学结构，是一个由碳、氢、氧三种元素组成的化合物。这个从中草药中得到的全新结构，意味着疟原虫对它完全没有抵抗能力。

弄清了青蒿素的物质结构，就可以人工合成了。但是人们发现，如以化学合成方法生产青蒿素，工艺复杂，成本极高，青蒿素还是得从青蒿中提取。

这时，云南药物所的偶然发现为青蒿素的大规模生产发挥了基础作用。重庆酉阳地区野生青蒿蕴藏量大，品质优良，青蒿素含量高，成为青蒿素原料的主要生产基地。

为了克服溶解度不好的缺点，中国科技工作者对青蒿素加工改造，一批溶油、溶水、疗效更高、原虫复燃率更低的青蒿素衍生物，蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素的新药相继问世。

然而，青蒿素类抗疟药，这些因战争而兴的成果可谓生不逢时。当它们问世之时，越南战场的硝烟早已散尽，抗疟药不再是紧急的军备物质。而在我国国内，疟疾发病率经解放后多年群防群治已大大降低，以致许多年轻人不仅对疟疾大流行的惨状毫无印象，甚至不知疟疾为何物。中国千辛万苦研制出来的青蒿素，还有用吗？

中国研发出新型、高效抗疟药的消息，引起了世界卫生组织的高度

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