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镰状血红蛋白如何帮助镰状细胞贫血患者或携
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在我的《基础生物化学原理》第48页有一个文中小测验（Quiz38）：就是问镰状血红蛋白（HbS）如何帮助镰状细胞贫血患者或携带者抵抗疟疾？最近有人问我答案。那我今天就专门发一篇推送，说一说这一个问题。
实际上，早在年4月29日，Cell就刊登了一篇研究论文，来自葡萄牙的科学家宣布解开这一个长期存在的生物医学谜团。镰状细胞贫血是一种血液病，当在常规显微镜下观察时，红细胞显示出异常的新月形（或镰状）形状。这是一种遗传性疾病，在年由两次诺贝尔奖获得者LinusPauling首次将其归因于特定的基因突变。镰状细胞性贫血的原因明确归因于编码血红蛋白β链的基因序列发生了单个碱基替换。
只有那些继承了两个镰状突变的拷贝（一个来自他们的母亲，另一个来自他们的父亲）的个体才会患上镰状细胞性贫血。如果未经治疗，这些人的预期寿命会比正常人短，因此预计这种突变在人群中很少见。然而，事实远非如此。在20世纪中叶并以Pauling的发现为基础进行的观察表明，镰状突变实际上是在世界各地的人群中高度选择的，因为疟疾非常频繁，有时10-40%的人口携带这个突变。
已知仅携带一份镰状突变（从父亲或母亲继承）的个体不会患上镰状细胞性贫血，过着相当正常的生活。然而，发现这些据说携带镰状细胞特征的个体实际上对疟疾具有高度保护，从而解释了这种突变在疟疾流行的地理区域的高流行率。
这些发现使医学界普遍相信，了解镰状细胞特征预防疟疾的机制将为开发治疗或可能治愈这种破坏性疾病的方法提供重要见解，这种破坏性疾病在撒哈拉以南非洲造成超过万人过早死亡.尽管进行了几十年的研究，但这种保护作用背后的机制仍然难以捉摸。
早有研究表明，HbS可能会以某种方式阻碍疟原虫感染红细胞，从而减少实际感染宿主的寄生虫数量，从而为疾病提供一些保护。但葡萄牙研究团队的结果挑战了这种解释。
MiguelSoares实验室的博士后AnaFerreira在细致细致的工作中证明，从YvesBeuzard教授实验室获得的小鼠，经过基因工程手段，可以产生一个类似于镰状细胞特征的HbS，并死于脑型疟疾，从而重现人类疟疾发生的情况。
当IngoBechman教授观察这些小鼠的大脑时，他证实尽管存在疟原虫，但与脑型疟疾发展相关的病变并不存在。
AnaFerreira继续证明，HbS在这些小鼠中提供的保护作用不会直接干扰寄生虫感染宿主红细胞的能力。正如MiguelSoares所描述的那样，HbS使宿主能够耐受寄生虫。
通过一系列基因实验，AnaFerreira能够证明这种保护作用的主要参与者是血红素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)，这种酶的表达受到HbS的强烈诱导。HbS通过涉及转录因子NF-E2相关因子2(NF-E2-relatedfactor2，Nrf2)的机制诱导造血细胞中HO-1)的表达。一氧化碳是HO-1分解血红素的副产物，可防止疟原虫感染后循环游离血红素的进一步积累，保护受感染的宿主免于死于脑型疟疾，而不会干扰其红细胞内寄生虫的生命周期。此外，HbS还能抑制识别由疟原虫表达的抗原的致病性CD8+T细胞的激活和/或扩增，这是一种不涉及Nrf2和/或HO-1的免疫调节作用。
MiguelSoares和他的团队认为，他们为镰状细胞性状确定的机制可能是作用于其他红细胞遗传病的一般机制，这些遗传病也已知可以预防人群中的疟疾。由于其对疟疾的保护作用，镰状突变可能是在撒哈拉以南非洲自然选择的，在那里疟疾是地方性的，也是死亡的主要原因之一。同样，在整个进化过程中可能已经选择了其他类似的突变，因为它们能够提供抵抗疟原虫感染的生存优势。
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