诺奖屠呦呦的青蒿素中西医争论之理性分析

昨天，中国女药学家屠呦呦问鼎诺贝尔生理医学奖，成为中国获得自然科学类诺贝尔奖第一人，顿时举国欢呼，但中西医之争又马上爆发，中医药粉受到鼓舞，中医药黑则釜底抽薪：“青蒿素还是中药吗？”

新药汇为此列举相关资料作客观分析：

1灵感来自中医典籍，但差点被误导

青蒿因为错误的煎熬方法导致价值尽失，一度被中医当无用垃圾扔掉

先从一个著名的传说说起：

在某一天的凌晨或者深夜，屠呦呦阅读葛洪的《肘后备急方》时，屠呦呦被灵感击中——那本古方上说：“青蒿一握，以水两升渍，绞取汁，尽服之。

然而，真实的科学实验并不只能依靠灵感，而是繁复而冗杂的。

年，为研发抗疟疾药物，北京卫生部中医研究院加入项目，屠呦呦任科研组长。首先从系统收集整理历代医籍、从本草入手，收集地方药志及中医研究院建院以来的群众来信，寻访老大夫总结实际经验等。最终汇总了植物、动物和矿物等余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。

在药物筛选实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率很差，甚至还不及胡椒有效。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有被引起重视。这是因为：对能够治疗疟疾的青蒿，中医典籍中的记载绝大多数为错谬，首先传统中药青蒿包括两个品种，学名为黄花蒿的具有抗疟作用，而学名为青蒿的没有任何抗疟作用。其次绝大多数中药用煎熬等高温方法配制，而青蒿素在温度高于60度时就完全分解了，不可能对疟疾有任何治疗作用。

幸运的是，唯一一个对青蒿使用正确的《肘后备急方》治疟验方对青蒿素研究有了启发：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”但，这只是一个验方并非中医药方，是根据一些医生长期治疗某种疾病总结出来的方子，与中医的辨证论治、复方配伍的理论无关。

《本草纲目》是唯一正确记录中医对青蒿使用方法的一本医书。其中提到要使用“新鲜的或阴干后研成粉”，而《本草纲目》其实又是引用了《肘后备急方》中的记载；此外，《本草纲目》中提到的不仅有青蒿，还有黄花蒿，李时珍误以为治疟疾的是青蒿，而非黄花蒿。

清朝的韩善徵所着《疟疾论》（年刊行），在当时为叙述疟疾较为全面之专书，所列治疗的古方12个，无一提及青蒿；今方31个，其中2个提及青蒿，且都是汤药——在这种情况之下，就算青蒿含有青蒿素，经过煎煮其活性也遭破坏，对治疗疟疾无效。

事实呈现在面前，从晋代到清朝，治疗疟疾的数十个药方，极少提及青蒿。提到青蒿的，也被中医的用药方法自我消灭掉了。

小知识

不同种类的青蒿

自古以来，中国各地中医草医使用数种不同的蒿草以“青蒿”入药。但从年出版李时珍《本草纲目》至年的近年的历史中，青蒿(又名香蒿，拉丁学名ArtemisiaapiaceaHance）一直被尊为正品，稳居‘太子’之位。其他种类的蒿草均为赘品(假药）。

青蒿

又名香蒿。为菊科植物青蒿(ArtemisiaapiaceaHance）的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。不含青蒿素。

黄花蒿

又名臭蒿，苦蒿。为菊科植物黄花蒿(ArtemisiaannuaL.）的全草。商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳。含青蒿素。

牡蒿

为菊科植物牡蒿(ArtemisiajaponicaThunb.）的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。不含青蒿素。

茵陈蒿

为菊科植物茵陈蒿(ArtemisiacapillarisThunb.)的全草。东北地区常作“青蒿”入药。不含青蒿素。

小花蒿

菊科植物小花蒿(ArtemisiaparvifloraR.)的全草。以青蒿收载入《滇南本草》，云南昆明亦称此为青蒿。不含青蒿素。

在以上提到的五种蒿草中，只有黄花蒿(臭蒿)含青蒿素。

现今大名鼎鼎的黄花蒿(又名臭蒿，拉丁学名ArtemisiaannuaL.）连假药资格都没有，因为它的臭味较大，很难当成青蒿(香蒿）来卖钱。老百姓只是用它来薰薰蚊子而已。

从《肘后备急方》成书到发现青蒿素的一千六百余年来，中医对付疟疾的状况并没有任何改善，仍处于一种“束手无策”的境地。其中所记载的所谓“青蒿一握”，含有的青蒿素是非常有限的，青蒿素在肠胃中易被分解，吸收较差。因此直接用青蒿对付疟疾显然不行，药效不够，新鲜的也不便保存、运输。

　20世纪50年代，在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦（前右）与老师楼之岑副教授一起研究中药

2化学研究和提纯工艺，让青蒿素得以开枝散叶

提纯——再试验——测定化学结构——分析毒性药效——动物试验——临床试验——提取工艺的优化——生产工艺

5.23抗疟研究协作项目

青蒿素结构测定于年开始，主要在科学院的上海有机所和北京生物物理所进行。

有机所的周维善年接受了中医研究院的协作要求，具体的结构测定工作由吴照华带着中医研究院来的倪慕云、刘静明和樊菊芬进行。青蒿素结构测定中的一个主要难点是如何在15个碳骨架中安排5个氧原子。研究组曾经考虑过这可能是一个过氧化合物，但过氧化合物不稳定的传统概念又否定了这一想法。

后来在年4月的成都会议上，北京药物所的于德泉报告了鹰爪素是一个过氧化合物。上海药物所参加会议的李英回来后告诉了有机所的吴毓林。在此消息启发下，吴毓林第二天一上班，就在吴照华的实验室用青蒿素做了一个碘化钠的定性试验，证实了过氧基团的存在。在此基础上，吴照华又用三苯膦的方法作了过氧基团的定量分析，进一步确证了青蒿素是过氧化合物。随后根据光谱数据得出了青蒿素的片段结构，如内酯、3个甲基、4个次甲基等，并根据南斯拉夫Stefanovic从同一植物中提取的青蒿素B的结构，提出了一个初步的青蒿素结构模型。与此同时，生物物理所的梁丽收集了青蒿素的单晶X光衍射数据，并参考有机所的模型，在年的12月确定了青蒿素的相对构型。而青蒿素的绝对构型也于年由生物物理所用反常X光衍射分析最终确定。

青蒿素是含过氧基团的倍半萜内酯，其分子结构为一过氧桥被一个环状结构所保护，分子式为C15H22O5。这种结构以前从未在天然化合物中发现过，也与已有的抗疟药物完全不同，完全没有含氮杂环。青蒿素神奇的抗疟作用的关键就在于过氧桥。疟原虫破坏人体的红细胞，体内含大量的铁。青蒿素能被疟原虫体内的铁所催化，其结构中的过氧键裂解，产生自由基。自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致疟原虫死亡。这是一个全新的抗疟机理，因此能有效地杀灭已经对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫。

含过氧桥的化合物在以往的药物研究中从未引起过人们的注意，因为这种结构非常不稳定，暴露在空气中就会分解，更别提进入人体发挥药效了。但青蒿素结构的神奇之处在于，它的过氧桥是被一环状结构保护着，使其足够稳定地进入人体，发挥作用后又能很快地分解掉，从而减少疟原虫产生抗药性的可能性。我们不得不由衷地惊叹大自然的精妙绝伦。这也是中草药和动植物药学的独到之处。人脑的凭空想象是远不能与自然的神奇相媲美的，要不怎么说，真实的社会生活远比最好的小说还要精彩。青蒿素的研究开启了一扇神奇的大门，极大地开阔了药物研究的视野。这类化合物除了对疟疾、血吸虫等寄生虫病有效外，还有免疫抑制的作用，有望用于红斑狼疮、类风湿等病症的治疗，并且近年来在抗肿瘤方面也有了比较乐观的结果。

成也萧何，败也萧何。青蒿素的环状结构保护了过氧桥的稳定，但也造成青蒿素难溶于水和油，不易制成适当的剂型，使用不方便，生物利用率低。因此，在弄清楚青蒿素的分子立体结构以后，5.23协作组提出了新的科研课题，对青蒿素结构进行化学修饰，研制功效更好的第二代青蒿素类药物。

上海药物所在年就开始了改造青蒿素的工作。经过各种药理试验，李英合成了脂类、醚类、碳酸脂类三种青蒿素衍生物。它们的抗疟活性均比青蒿素高。经临床研究证实，其中的蒿甲醚不仅保持了青蒿素原有的高效、速效、低毒的特点，而且能使复发率有所降低(约8%)，在治疗抗氯奎恶性疟和凶险型疟疾方面具有确切的疗效。更重要的是它油溶性很大，可以制成针剂，对抢救危重疟疾病人非常有利，蒿甲醚于年通过鉴定，年载入国际药典，现已被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药，并且为日后研制的更加高效的抗疟新药——复方蒿甲醚，提供了坚实的基础。

周义清（二排左1）和宁殿玺（三排左6）。读者也许还能辨认出本文前面提到的张剑方、周克鼎、施凛荣、罗泽渊、黄衡、李英、吴毓林等老前辈。

由于青蒿素不溶于水，在油中溶解度也不大，其剂型仅为栓剂，生物利用度较低，影响了其药效的发挥。从80年代中期起，国内就开始研制青蒿素衍生物及复方。我国又研制成功青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素3个一类新药，青蒿琥酯、蒿甲醚可以口服和注射，而双氢青蒿素则用于口服和栓剂。还开展了抗疟复方的研制，研制出了复方双氢青蒿素和复方蒿甲醚。目前已上市品种有双氢青蒿素制剂、青蒿琥珀酸酯制剂、蒿甲醚制剂和复方蒿甲醚等。

目前，青蒿素类复方抗疟药还有广州中医药大学推出的双氢青蒿素与哌奎复方、军事医学科学院研发的青蒿素与萘酚奎复方、以及上海寄生所研究的青蒿琥酯与咯萘啶复方。国内企业也在此方向积极跟进，比较有名的产品有昆明制药的Arco（青蒿素和萘酚奎），华立的阿特健和科泰复（双氢青蒿素和哌奎），通和制药的安立康（双氢青蒿素和哌奎）和桂林南药的青蒿琥酯与阿莫地奎或乙嘧啶-周效磺胺SP组成的复方。在国外，法国赛诺菲公司与被忽视药物研发行动(DNDi)组织联合开发了青蒿琥酯与阿莫地奎的固定比例复方药物，韩国企业也正在开发青蒿琥酯和咯萘啶的复方。需要指出的是，这些与青蒿素复方的化学合成药物中，除阿莫地奎和周效磺胺是五十年代开发的外，哌奎、咯萘啶、萘酚奎和本芴醇一样，都是青蒿素的表兄弟，源于5.23项目的成果。

3青蒿素类药是不是中药

我们在此引用中华人民共和国药典委员会执行委员、中国中医科学院科学技术委员会委员周超凡研究员的答记者问。

来源：瞭望东方周刊作者：刘武年9月30日 　　

问：现在很多人在争论“青蒿素类药是不是中药”，你的观点是？

周超凡：青蒿肯定是中药，至于青蒿素就需要分析。

　　青蒿素严格来说来自于黄花蒿，它的水溶性是不好的，在中医药学经典里面也有讲到，只要将青蒿在水里面焯一下，将焯过的水喝下去就能治疟疾。古代中药有一类通常是水煎剂（水浸剂）。

　　只不过屠呦呦老师是使用的乙醚来提取的，所以这就不是水提取物。但是不管怎么提取的，青蒿素是从中药里提取的，不能说用乙醚提取了就不是中药，也不能说中药一定要是水煎剂。

问：究竟应该怎么判断是否是中医药？

周超凡：目前争议根本在于，青蒿素类药物治疗疟疾是否是依据的中医药理论。事实上，青蒿素类药物抗疟的确不是严格按照中医药理论在用药，而是以天然药物的理论在用来抗疟，尤其是治疗恶性疟，脑型疟，它的用药理论已经离开了中医药的寒热温凉、有毒无毒??

　　另外，一般对中药材全成分的使用则要在中医药理论指导下使用。但是，青蒿素及其衍生物是单一成分，已经不是青蒿的全成分，也不是青蒿水溶剂那部分。这是局部和整体的关系，是中医理论的升华了。所以就不能用中医药理论去死抠，不一定要用中医药理论去指导用药。

　　因此，大致的判别原则是：在中医药理论下使用就是中药，在西医药理论下使用的就是西药。也有时候中药、西药和其他药物是“分不细分”。

问：为什么会出现“分不细分”的情况，能否举几个相关实例？

周超凡：虽然大致的区别原则是这样的，但是也有模糊的地方。比如青蒿素衍生物蒿甲醚等现在就是放在西药里的；葛根是中药，但是我国药监部门是按照西药批准的葛根素；黄杨宁以前是从黄杨木中提取的单成分，而现在则是放在中药里的；比如治疗肿瘤的康耐特注射液在医保目录的中药类里面，它是从薏仁米里面提取的。

　　还有一类是中西医药都在用，比如大黄，中医西医都在用，各在各的理论下药用。比如远志，中医药和西医药都在用，按照西医药理论用就是去痰药，按照中医药理论用就是安眠的。还比如黄连素、葡萄糖都是如此。中医药和西医药经常会产生交叉，慢慢地取长补短走向融合。

问：那些从中药材中提取的化合物的衍生物类药物是中药还是西药？

周超凡：比如青蒿素类药物，在青蒿素基础上已经合成了一些衍生物，比如蒿甲醚、双氢青蒿素等，它们的抗疟效果比青蒿素抗疟效果提高了很多倍。但是青蒿素是原始发现，没有青蒿素就没有现在的这些化合物，这是事物发展规律。就像如果没有以前的大哥大，也不见得就有现在的3G手机。各种医药学的界限将慢慢淡化（模糊）。总而言之，是不是中药不重要，治病救人最重要。

4中西医应兼容并取共生共济

中西医之争，源之不自信

尽管有国家政策和法律的支持保障，但业内人士似乎普遍对中医药及其前景缺乏真正的、发自内心的自信，对现代中医药人才的培养方式、中医药核心理论的发展、中医药如何应对科学化的吁求等议题，往往都心存焦虑。

南开大学历史学院教授余新忠认为中医药要想有进展空间，关键看能否发展独特的具有核心竞争力的理论和技术。“如果不能，虽然不至于消亡，但地位肯定越来越边缘，最终或许只能作为一种替代医学而存在。”余新忠还特别强调，中医药固守传统是死路，但也有必要更加珍视传统，“不仅要重新研读经典，也应该去梳理和重新认识传统中医药现代化的过程，即梳理中医药在近代发展和知识建构过程中的成败得失，打破当代业已固定化的中医药知识体系对今人认知的钳制”。

北京中医药大学教授梁永宣也坦言，目前的管理制度、科研评价体系等，都不能更积极鼓励人们去钻研古代医学经典，造成对中医药基础理论和概念的研究越来越弱。“发展中医必须回到原典研究，同时再结合现代西方医学的特点，将两者优势充分发挥出来。”

放宽历史和现实视野，现代西方医学未必见得是医学唯一正确形式和进展方向。但是，不管哪种医学体系，都不可能涵盖并解释整个世界，中医、西医都有其存在的必要。社会成熟的标志是人们对各种事物的认知和宽容程度的深化，把健康托付给哪个医药学体系的选择多了，碰撞在所难免。中西医药学不应互相排斥、水火不容，毕竟放弃哪一个，都是放弃一种对生命与健康的探索途径，放弃一种治病救人的可能。

屠呦呦的成功，是深深扎根于中国大地的成果。她长期收集整理大量的历代医籍、本草、地方药志的单方、验方，走访中医研究领域的众多前辈专家，进行反复实验研究，组织鼠疟筛选，日以继夜埋头实验室，反复进行抗疟实验研究，历经千辛万苦，最终研制出了青蒿素和双氢青蒿素。这是中西药结合研究的杰出案例，是中国医学“引进来、走出去”的经典成就。

经过激进的新文化运动和五四运动，中国国内流行一种怀疑甚至否定中医中药的观念，孙中山、鲁迅等人都对中医持严重不信任态度。屠呦呦的成功，让我们看到通过中西药结合研究，可以让中医发扬光大。中医药获得世界医学界的高度肯定，也从另一个角度提醒和促发我们，要在中医药现有成果的基础上，认真吸取屠呦呦的成功经验，在中西药结合研究时因地制宜、扬长避短，为中国医学和世界医学做出更大贡献。

最后还是强调周超凡教授的原话：

是不是中药不重要，治病救人最重要！

新药汇汇心于德汇力于信汇智于行xinyaohui.

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