呦呦有蒿,纷纷扰扰

疟疾(malaria)是由蚊虫叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，全球每年发病人数高达3-5亿，死亡人数超过万，其中，恶性疟疾的死亡率最高。

二十世纪六十年代初，疟疾肆虐东南亚，恶性疟原虫对氯喹等原喹啉类药物产生抗药性，致使重症疟疾患者陷入了无药可治的境地。由于当时越南战争等国际背景，年5月23日在北京召开的“全国疟疾防治研究协作会议”启动了研究防治疟疾新药的“项目”。年1月，时年39岁的屠呦呦以科研组组长的身份与其他几位同事被召集加入“项目”。

图1疟原虫在人体内的生活史

青蒿素的发现

青蒿在中国民间又称为臭蒿或苦蒿，古代多部中医药典都有关于青蒿可以治疗疟疾的记载，很多地方老百姓对抗疟疾的土药方中也含有青蒿，并且疗效显著。

图2青蒿（ArtemisiaannuaL.)，菊科艾属

屠呦呦及其团队通过调查和收集，从余个中草药方中汇总出一份以余方药为主的《抗疟单验方集》，其中包含了多个使用青蒿的方剂。因此，他们将目标锁定青蒿，开始了鼠疟筛选抗疟药物的实验。

经过反复试验，他们终于在年10月4日分离得到对鼠疟原虫抑制率为%的号提取物样品。经过分离提纯，得到形态为白色结晶，熔点为~℃，50~mg/Kg可使原虫转阴的化合物，最后经过毒性分离得到的化合物被命名为青蒿素（artemisinin）。

图3青蒿素

年3月8日，在南京召开的会议上，屠呦呦报告了这一结果，而她在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了其他科研团队提纯青蒿晶体的进程。其中，云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等科研人员通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法，很快就从当地的黄花蒿(A.annuaL.)中提炼出了纯青蒿晶体，在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中，云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。

青蒿素结构的确定

在获得青蒿抗疟有效单体后，屠呦呦科研组便着手研究鉴定其化学结构。经元素分析确定，青蒿素的分子量为，分子式为C15H22O5，结构中只有碳、氢、氧，没有以往喹啉类抗疟药物中含有的氮原子。

年1月，经屠呦呦和中国科学院上海有机化学所联系后，该所同意共同对青蒿的化学结构进行研究。年11月30日，通过X衍射方法基本确定了青蒿素的化学结构。年，《科学通报》第三期上所发表的一篇题为“一种新型的倍半萜内酯——青蒿素”的论文将青蒿素带入公众视野。

图4青蒿素的分子结构式

在确证青蒿素结构中是否含有羰基的过程中，屠呦呦科研组用硼氢化钠还原青蒿素后获得了一个还原衍生物——双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)，其对疟疾也有很好的疗效。

图5双氢青蒿素结构式

青蒿素类抗疟药物的研发

为了进一步探讨青蒿素类化合物的抗疟构效关系，屠呦呦科研组还制备了双氢青蒿素的多种衍生物，特别对还原后又乙酰化的衍生物展开较为深入的研究。结果表明，过氧是主要的抗疟活性基团，在保留过氧的前提下，内酯环的羰基还原成羟基可以明显增强抗疟效果，而在羟基上增加某些侧链的衍生物抗疟药效比青蒿素高。目前，为了防范疟原虫对青蒿素产生抗药性，疟疾的治疗普遍采用青蒿素与其他药物联合使用的复方疗法。

图6青蒿素类抗疟药物

年以来，世界卫生组织把青蒿素类药物作为首选抗疟药物在全球推广。有研究发现，青蒿素类药物不仅对恶性疟原虫以及多药抗性疟原虫有高效杀灭作用，对脑型疟疾也有疗效。

图7脑型疟疾患者的血涂片

年7月，由上海交通大学化学化工学院张万斌教授领衔的科研团队研发出一种常规的化学合成方法，首次实现了青蒿素的高效人工合成方法，使青蒿素有望实现大规模工业化生产。

年，屠呦呦团队继获诺奖后深入研究发现，双氢青蒿素对治疗盘状红斑狼疮的有效率超90%、对治疗系统性红斑狼疮的有效率超80%，且在发生、发展到终结的整个病理过程均有明显的疗效。

青蒿素是谁的？

青蒿素的发现有特殊的时代烙印

青蒿素的发现是在一个相对复杂的社会文化环境中完成的。在年“项目”的科研成果鉴定会上，最终认定“青蒿素的研制成功是我国科技工作者集体的荣誉，6家发明单位各有各的发明创造”，而对于发现者也只是含糊地说“北京中药所”。

关于发明归属权的争议从未停止

自年屠呦呦报告了用乙醚制取青蒿提取物的方法之后，国内两家省级药物研究所也跟着分别开始进行青蒿的提取工作并成功研发出治疗疟疾的新药物，各自命名为“黄花蒿素”和“黄蒿素”，后来又几乎同时更名为“青蒿素”。于是，加上北京中医药研究院在内，三家药物研究所的青蒿素就同时存在了。而当时由于种种原因，屠呦呦没能在“第一时间”通过有效方式确立自己是第一发现者，待看到青蒿素巨大的科研价值和经济效益之后，大家就开始有意无意地打起了“我是青蒿素发现者”的牌子，并由此产生重重矛盾。

在这种情况下，伴随着青蒿素逐渐走上世界的研究舞台，屠呦呦也跟着踏上了“维权之路”。

年，泰国玛希敦奖将5万美元和一枚奖章颁发给了青蒿素研发团体，大多数青蒿素研究参与者赞成将这笔奖金捐给盛产青蒿的四川酉阳地区的中学。但在这时，屠呦呦提出，必须先明确她个人应该享有50％以上奖金的份额，然后再由她以个人名义捐出。

年，屠呦呦出版了专著《青蒿及青蒿素类药物》。然而在专著出版后，同样参加“任务”，并在改造青蒿素分子结构中贡献突出的中科院上海药物所研究员李英撰文称：这本书是为了宣扬中国中医研究院中药研究所和屠呦呦的功劳而写的，并不是为了全面介绍中国的青蒿素类药物而写的，许多部分歪曲历史、无视当今现实，严重误导读者，影响极坏，应当给予揭露和澄清。李英认为，屠呦呦用青蒿的乙醚中性提取物证明了青蒿的有效性，是重要贡献，但屠呦呦在其他发明环节上贡献很少。

年年底，张剑方和曾任全国“办公室”助理员的施凛荣曾联名致信诺贝尔奖颁奖机构，表达了不赞成由屠呦呦一个人单独获奖的观点，他们认为青蒿素的发现是举国体制下的集体贡献。

虽有困扰，终获殊荣

对屠呦呦获奖的质疑归纳起来主要有以下两种观点：一种是以“屠呦呦不是最先发现青蒿提取物抗疟作用的人”来否定其功绩，另外一种质疑的声音则认为屠呦呦应与科研组成员一起享有青蒿素的发明权。以上两种观点似乎“振振有词”，然而并经不起推敲。前者的观点似乎很有说服力，但按照这种逻辑，奖项似乎要授予东晋的葛洪才算合理，这显然站不住脚；科学发现注重的是“第一”，而后者的观点则是不懂科学发现评价标准的一种表现。

也有人指出，“任务”中正是因为有了屠呦呦这样的原创性人物，以其具有优先权的研究工作中“一马当先”地取得了突破，随后才出现了“万马奔腾”的局面。“一马当先”当然不能代替“万马奔腾”，但如果没有“一马当先”的领先和突破，就不可能出现“万马奔腾”的局面。因此，屠呦呦“一马当先”的作用不可被磨灭。

年9月24日，屠呦呦被授予拉斯克-狄贝基础临床医学研究奖，这是迄今为止，中国大陆生物医学界获得的世界级最高大奖。拉斯克奖的评奖委员们对于种种争议也给出了自己的答案：作为一个鼓励科学发现的奖项，拉斯克奖倾向于只授予最初始的发现者。

图8屠呦呦获拉斯克奖

年10月5日，屠呦呦获得了年度诺贝尔生理或医学奖。有人总结出屠呦呦获得诺贝尔奖的关键在于三个方面：一是她最先把青蒿素带到“项目组”，二是她首先提取出有%抑制率的青蒿素，三是她第一个把提取出的青蒿素用到临床从而证实它有效。

图9屠呦呦获诺贝尔生理或医学奖

青蒿素类抗疟特效药可有效地治疗疟原虫类寄生虫病，显著降低了疟疾患者的死亡率（过去10年全球疟疾死亡率下降50%，感染率降低40%），该成果每年可挽救全球数百万人的生命。因此，屠呦呦的发现对人类的贡献不可估量，屠呦呦的获奖当之无愧。

作者：谭秀文、桂之颀（华南师范大学教育硕士研究生）

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