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抗疟疾药物的发现与发展
疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织（WHO）统计，每年全球发病人数达3～5亿，年平均死亡人数高达～万。因此，科学家们一直致力于寻找、开发、合成治疗疟疾的药物，使得疟疾得到控制。
中国科学家在20世纪70年代从中草药青蒿（植物黄花蒿）中提取出抗疟有效成分青蒿素，提高了抗疟药物的有效性，挽救了全球特别是非洲地区的数百万人的生命。为表彰中国科学家在青蒿素研究中的发现，年9月美国拉斯克临床医学奖颁给了中国中医科学院北京中药研究所屠呦呦教授。
注：屠呦呦，年9月，因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命获得拉斯克奖和葛兰素史克中国研发中心“生命科学杰出成就奖”。年10月，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，理由是她发现了青蒿素，这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。
1 疟疾的传播与传统的抗疟药物
1.1 疟原虫的类型及传播途径
疟疾是由一种单细胞寄生虫——疟原虫直接导致的，迄今为止人类发现了
４种疟原虫，分别是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫以及卵形疟原虫，其中危害最大的是由恶性疟原虫和间日疟原虫引起的恶性疟和间日疟[1]。
疟原虫是经蚊子传播给人的，疟原虫采取跨宿主成长的模式进行繁殖，它在雌性按蚊体内进行有性繁殖，感染疟原虫的按蚊叮咬人体后在人体内进行无性繁殖。疟原虫在人体内的无性繁殖分为三个时期：原发性红外细胞时期为疟疾的潜伏期，无症状发生；红细胞内期为发病期，每当疟原虫完成一次无性生殖周期其症状即发作一次；继发性红细胞外期为间日疟的特定时期，间日疟的迟发型孢子在休眠一段时间后开始繁殖，引起疟疾复发[1]。这两项发现为人类治疗疟疾奠定了坚实的基础。
1.2 古代治疗疟疾的方法
在中国古代治疗疟疾主要依靠针灸和中草药。其中针灸是最早治疗疟疾的方法，根据疟疾类型的不同、病情的不同有不同的针灸方法，但在治疗时机上有要求，《素问》指出：“凡治疟，先发如食倾，乃可以治，过之则失时也”；
利用中草药治疗疟疾的记载最早出现在《山海经》上，中国药物大典《本草纲目》记载了种之多的治疗疟疾的中草药[2]。
在西方，17世纪前南美洲印第安人靠喝金鸡纳树皮水治疗疟疾；19世纪中期英国学者将金鸡纳树种子带到印度尼西亚的爪哇岛开始大面积种植；欧洲人将金鸡纳树皮提炼成金鸡纳霜供患者服用，但金鸡纳树适合生长于热带海拔～米的山地，生长环境有限造成金鸡纳霜价格昂贵。
1.3 天然提取奎宁并确定奎宁分子式
年，法国化学家佩雷蒂尔和卡文顿从金鸡纳树皮中提取到了奎宁和辛可宁生物碱，从此科学家们围绕着奎宁进行研究，如表１所示。
表１ 奎宁的发展简表
虽然奎宁和辛可宁生物碱都具有抗疟活性，但辛可宁的药理作用较小，因此奎宁被确定为治疗疟疾的有效成分。从此之后的一百多年，奎宁一直是治疗疟疾的特效药[3]。
2 现代抗疟药的发展
人类不断探索治疗及预防疟疾的药物，19世纪末到20世纪中期从天然药物向人工合成药物转变。
2.1合成喹啉类抗疟药
在药理学中，类似物是指在化学结构上与另一种药物类似但在化学和生物属性上可能有很大不同的药物[4]。年德国科学家古特曼和埃利希从亚甲蓝具有一定抗疟活性出发，用一个长链的碱性基团去取代亚甲蓝分子中的一个甲基所得到的化合物的抗疟活性明显增强，这一实验结果表明碱性侧链对抗疟活性产生积极影响，亚甲蓝结构如图1所示。
在此基础之上，德国人在年将类似碱性侧链引入喹啉环，成功地合成了第一个抗疟药扑疟喹啉，该药为化学药物治疗疟疾开辟了新纪元，其结构如图2所示。年，德国人安德撒合成了以氯喹为代表的4－氨基喹啉类抗疟药，其结构如图3所示。年美国合成了以伯喹为代表的8－氨基喹啉类抗疟药，其结构如图４所示。
其中8－氨基喹啉类抗疟药用于治疗继发性红细胞外期的疟疾症状有较好的疗效，4－氨基喹啉类抗疟药对红细胞内期的疟原虫有杀灭作用[5]。由于扑疟喹啉毒性较大，在20世纪20－50年代，伯喹和氯喹成为治疗疟疾的最佳药物。
2.2确定奎宁结构，人工合成奎宁
年，在经过大量的实验的基础上，德国化学家拉贝报道了奎宁的结构，如图5所示[6]。
年，美国化学家伍德沃德和多林以7－羟基异喹啉为原料经过还原、重氮化、缩合等十六个步骤合成奎宁，该奎宁全合成路线成为现代有机合成化学的里程碑，该合成主要路线如图6所示[1,7,8]。
奎宁主要作用于红细胞内的疟原虫，奎宁与四环素的复方对于治疗多重耐药性的恶性疟原虫十分有效，用药3天后对耐药的恶性疟原虫治愈率达到90%
以上，但奎宁具有金鸡纳反应毒性，这种毒性主要表现为恶心、呕吐、听力和视力减弱等[1]。
2.3合成嘧啶类抗疟药
疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸后，才能在合成核酸的过程中被利用。科学家们利用疟原虫的这一特点
，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物。这类药物多用于预防疟疾，作用于疟原虫在人体内的原发性红细胞外期[1]。二氢叶酸还原酶抑制剂的代表药物为年合成的乙胺嘧啶，该药是预防疟疾的首选药，其结构如图７所示。同时，根据这一机理，预防疟疾的药物还有磺胺类和砜类。
3新型抗疟疾药物青蒿素的发现与应用
20世纪60年代后，在东南亚及非洲地区发现了抗药性疟原虫，传统的抗疟药奎宁、氯喹等已不再有效，数以千万计的疟疾患者的治疗面临严重的困难，
促使各国积极研究新的抗疟药物。其中抗疟药效最为显著的当属我国发现的抗疟新药——青蒿素。
3.1发现青蒿素及其来源
年，我国药学工作者从古代医书中了解到青蒿被列为抗疟药物，屠呦呦及其科研团队受古代药书《肘后备急方》的影响，采用低沸点溶剂乙醚对青蒿进行分离，在年从青蒿中提取了具有抗疟活性的青蒿素。
通过元素分析、质谱测定及核磁共振谱测定等确定青蒿素的相对分子质量为、分子式为Ｃ15Ｈ22Ｏ5，属半萜类化合物。
在年中国科学院生物物理研究所用X射线晶体衍射法确定了青蒿素的化学结构，如图8所示。
从中草药中提取得到的青蒿素，结构是崭新的，它的发现为抗疟药的研究提供了新的先导化合物。由于青蒿素对疟原虫红细胞内期裂殖体有较好的杀灭作用，目前是临床用各种抗疟药中起效最快的一种，但该药物口服活性低、溶解度小、复发率高，须以青蒿素为先导化合物通过化学结构的修饰来改变药物活性。
从青蒿素的开发历史来看，获取青蒿素的途径主要有四种[9]：
第一种是直接从天然植物青蒿中提取。
第二种是化学合成青蒿素，中国科学院上海有机所周维善、许杏祥等在年报道了青蒿素的全合成路线，但这种生产方式难度大、成本也较高。
第三种是生物合成青蒿素，年印度科学家阿希拉等通过生物合成方法获得了青蒿素。
第四种是植物组织培养合成青蒿素，年荷兰科学家瓦尔登巴等首次在诱导的青蒿芽培养物中检测到青蒿素的存在，使青蒿素的大量生产成为可能。
年1月德国马克斯普朗克胶体与界面研究所与柏林自由大学的研究人员又报导了一种利用从植物中提取青蒿素时产生的大量废料来快速合成青蒿素的新方法，即利用废料中与青蒿素分子结构较为接近的青蒿酸，采用光照、加氧等手段来快速合成青蒿素。其合成过程总耗时不到5min，并且节约成本，从植物中提取1g青蒿素所剩的废料可用于合成10g青蒿素，而且还简单便捷，可实现大量生产，预计很快就可投入实际应用[10]。
3.2合成青蒿素衍生物及类似物
3.2.1合成青蒿素衍生物
年中国科学院上海药物研究所李英等用Ｐｄ、ＣａＣＯ3作催化剂通过催化加氢的方式合成了氢化青蒿素（结构式见图9），经ＮａＢＨ4还原得到还原青蒿素（结构式见图10）。
氢化青蒿素无抗疟活性，而还原青蒿素有抗疟活性，这说明青蒿素的过氧基团可能具有抗疟活性。根据这一理论，李英等设计、合成了三类衍生物：醚类、羧酸酯类以及碳酸酯类，从这三类衍生物中各取一个抗疟活性最好的化合物，再从溶解度、稳定性、生产成本等方面进行选择。其中，蒿甲醚（结构式见图11）的抗疟活性是青蒿素的6倍，与氯喹几乎无交叉药性；青蒿琥酯（结构式见图12）的钠盐水溶液不稳定，可制成粉针，可临用时配制成水溶液用于静脉注射，解决了青蒿素水溶性低的缺点[11]。
3.2.2合成青蒿素类似物
青蒿素类似物主要有6种，见表2。分别是脱氧青蒿素类似物、脱甲基青蒿素类似物、脱羰基青蒿素类似物、甾类青蒿素类似物、11－氮杂青蒿素类似物、Ｃ－16取代青蒿素类似物[12]。
3.3青蒿素类化合物的抗疟机理
青蒿素类化合物对疟疾具有高效、速效、低毒的特点。目前为止，发现青蒿素类化合物的抗疟机理主要有3种：
第一，最早的研究发现青蒿素类化合物作用于疟原虫的食物泡膜、限制膜、线粒体膜等膜系结构，阻断虫体摄取营养，使疟原虫较快产生氨基酸饥，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体，使疟原虫因丢失大量胞浆而死亡[1]。
第二，青蒿素类化合物结构中的过氧桥被疟原虫体内的二价铁催化，高价的Ｆｅ（Ⅳ）＝Ｏ中间体是由仲碳自由基１经历β裂解形成的，同时还产生了亲电性极强的环氧化物3，3不稳定，很容易被游离的氢氧基进攻发生ＳＮ1反应开环，产物为4。其中，Ｆｅ（Ⅳ）＝Ｏ具有金属单氧化酶的特性，可以引起生物大分子的氧化性损伤。3是烷化剂，可通过烷基化作用造成虫体死，其转换过程如图13[14,15]所示。
第三，在无二价铁存在的条件下，青蒿素化合物仍对疟原虫的半胱氨酸蛋白酶有抑制作用，该酶受抑制可能导致疟原虫的营养供给受影响。此外，青蒿素类化合物能氧化和烷化蛋白质，虽然不能对完整的蛋白质产生作用，但能通过烷化分离红细胞膜蛋白，如血影蛋白、肌动蛋白、甘油醛磷酸脱氧酶及腺苷三磷酸酶等[16]。
疟疾是一种影响范围大且致命的传染病，自从有了合成药物疟疾的危害日益减少，但疟疾药物的开发仍然面临巨大的挑战。
第一，由于疟疾对奎宁的抗药性和奎宁合成的艰难等，奎宁已经退出抗疟的舞台。
第二，氯喹因其安全性好、特异性强，且经济，从20世纪30年代起就一直被用于治疗疟疾，但疟原虫对它的抗药性也显现出来，因而研究者致力于从氯喹的构效关系及药物代谢等方面研制起效快、价格便宜、疗程短的新药[17]。
第三，鉴于目前世界青蒿素药物生产主要依靠我国从天然青蒿中提取，难以满足市场需求，因此加大研究青蒿素的全合成、生物合成及植物组织培养合成，才能实现大规模生产青蒿素。另一方面，仍需进一步改进青蒿素类化合物的溶解性问题，并降低复发率的问题。
第四，开发其他具有抗疟作用的替代性药用植物，如大蒜素、仙鹤草、苦艾等。
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