研青蒿素最初是秘密军事项目

资料图：美军入侵越南

周维善院士讲述青蒿素结构测定经过

　　疟疾是危害人类最大的疾病之一，人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物，一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁，二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。年，世界卫生组织(世卫组织)向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

　　其实，从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到青蒿素的发现……中国科学家曾经在艰苦的岁月中作出过世界级水平的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“文革”时期，中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并参与了青蒿素结构测定和人工全合成。

　　此前《科学时报》发表了记者王丹红对周维善先生的专访。在屠呦呦教授获得国际大奖之后，我们今天再次发布在科学网上，希望能增进大家对此项工作的了解。

不同种类的青蒿（图片来源：corbis网站）

　　年3月，在接受美国《科学》杂志采访时，中国卫生部部长陈竺院士将“平等对待西医和传统中医”作为中国卫生保健政策的三大支柱之一。今年8月，陈竺在视察中国中医科学院时表示：促进中医发展已成为国家战略选择。

　　其实，从20世纪初开始，中国的科学家们已经用现代科学的方法研究中草药的化学成分结构及反应机理。其中一个最著名的例子就是抗疟疾青蒿素药物的研制，这是我国唯一被世界承认的原创新药。年，世界卫生组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

与人类历史一样漫长的疾病

　　作为一种古老的疾病，人类对疟疾的记载已经有多年历史。

　　疟疾的传播非常广泛，中国古代称之为“瘴气”，意大利语中疟疾“mal’aria”的意思是“坏空气”(badair)，表明中西方对这种疾病有大体相同的认识。人类对付疟疾的药物分别源于两种植物——青蒿和金鸡纳树。

　　青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣，食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

　　金鸡纳树的来源则可追溯到17世纪。传说中，大约在年，西班牙驻秘鲁总督的夫人钱昶(Chinchón)伯爵患上一种发热病，秘鲁的印第安人送来一种由常绿树树皮磨成的粉末，她服用后奇迹般地康复了，伯爵夫人便将这种树皮引入欧洲；18世纪，为纪念伯爵夫人，瑞典博物学家林奈以她的名字正式命名这种树，即金鸡纳树。

　　疟疾对世界的危害实在太大，各地的科学家们开始致力于解开植物治疟的秘密。年，法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟夫-布莱梅·卡旺图合作，从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁，但当时还不知道这种物质的化学结构。年，德国化学家P·拉比推导出奎宁的化学结构式；年，美国化学家罗伯特·伍德沃德和其学生威廉姆·冯·多恩合作，首次人工合成了奎宁，虽然他们的合成方法因昂贵而无法实现工业化，但这是有机化合合成历史上一个里程碑式的进步。

战争促进了抗疟疾药物的研制。

　　20世纪初，绝大多数奎宁来源于印度尼西亚种植的金鸡纳树。在第一次世界大战中，德国的奎宁供应被切断，从而被迫开始研制奎宁的替代物或简化化合物。年，德国拜耳制药公司的汉斯·安德柴克博士研制出一个结构简化但药效依然很好的奎宁替代物——氯喹。之后，氯喹药物成为抗击疟疾的特效药。

　　第二次世界大战期间，印度尼西亚的植物被日本人控制，加之得不到德国生产的氯喹，在北非和南太平洋岛屿上作战的美国兵力受到疟疾的沉重打击，美国政府极为紧张。这时，他们从被俘获的印尼士兵身上搜到白色药片，美国科学家因此合成出氯喹。二战结束前，美国生产了几吨重的氯喹药物。

　　人类与疟疾的战斗可歌可泣，20世纪，4位科学家因与疟疾相关的研究而获得了诺贝尔化学奖以及生理学或医学奖。

　　但是，在人类进步的同时，这种疾病也在演化。

黄鸣龙和周维善

年，黄鸣龙（左二）与周维善（左三）在捷克科学院有机和生化研究所前合影（周维善供图）

　　在西方科学家努力与疟疾抗争之时，一批年轻的中国学子也负笈欧美。他们努力学习现代科技和研究方法，回国后推动并为中国医学事业的现代化奠基，且为世界医学事业作出卓越贡献，其中一位就是黄鸣龙博士，他的生前身后竟奇迹般与抗疟研究联系在一起。

　　黄鸣龙年出生于江苏省扬州市，早年赴瑞士和德国留学，年获德国柏林大学博士学位，回国后曾任浙江省立医药专科学校教授等职。他认为祖国的中医药是丰富的遗产，希望能用现代科学发掘这座宝库，于是，他在年再度赴德国，先在柏林用了一年时间做有机合成和分析的实验，学习新技术；年入德国维次堡大学化学研究所进修，师从著名生物碱化学专家Bruchausen教授，研究中药延胡索和细辛的有效成分；后到德国先灵药厂研究甾体化学合成，又在英国密得塞斯医学院研究女性激素。年回国后，他研究了驱蛔虫药山道年的立体化学研究，推断出山道年的构型。

　　年，应美国哈佛大学甾体化学家费希尔的邀请，黄鸣龙到哈佛大学做研究，时值二战后期，费希尔还在做战时服务工作，研究与合成抗疟药相关的萘醌。黄鸣龙在利用“开西纳—武尔夫还原法”做萘醌中间体的还原实验时，出现了意外，但他没有弃之不顾，而是继续做下去，结果出乎意外地好。他仔细分析原因，对这种还原法进行了创造性改造，新方法被命名为“黄鸣龙还原法”，这是以我国科学家名字命名的重要有机化学反应的首例，被写进了各国有机化学教科书中。

　　年10月，黄鸣龙带着妻女和自己常用的设备，绕道欧洲回国，他说：“我回来即使条件差一些，工作不能很快开展，就是手把手带几个徒弟也好。”

　　周维善就是黄鸣龙“手把手”带出来的第一个助手和学生。周维善年在国立上海医学院药学系毕业并留校，并成为药学系副主任、有机化学家袁开基教授的助教。3年后，黄鸣龙回国，在军事医学科学院工作，周维善被调任做他的助手。年，黄鸣龙带着周维善等，转到上海有机化学研究所。

　　周维善说：“黄先生很有报国心，他认为自己回来是做研究的，要做对国家和人民有好处的研究。当时，他认为中国应该发展甾体化学，但我们都不懂，他就自己编教材给我们讲课、带我们做实验。他平时上班都在实验室，而不是把人叫到办公室来汇报。”

　　在20世纪50年代和60年代，周维善直接参与了黄鸣龙的研究工作，如山道年的结构和合成、口服避孕药的研制等。年，黄鸣龙推荐他到捷克科学院有机和生化研究所做访问学者。

　　黄鸣龙告诫学生：一方面，科学院应该做基础性的科研工作；但另一方面，对于国家和人民急需的建设项目，我们应该根据自己所长，协助有关部门共同解决。这是我们应尽的责任。

一株救命草

　　第二次世界大战结束后，引发疟疾的疟原虫产生了抗药性；20世纪60年代初，疟疾再次肆疟东南亚，疫情难以控制。科学家们重整旗鼓，开始寻找对付这种疾病的新药。在这股新浪潮中，传统中药青蒿脱颖而出。

　　周维善说，青蒿是一株救命草。找到它的人，是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。

　　年5月，美国派遣军队进驻越南，越南战争爆发。交战中的美越两军深受疟疾之害，减员严重，是否拥有抗疟特效药，成为决定战争胜负的关键。美国投入巨额资金，筛选出20多万种化合物，但没有找到理想的药物。越南则求助于中国。

　　年，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了。因为启动日期是5月23日，项目的代号被定为“五二三项目”，这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目，60多个单位的名科研人员参与，屠呦呦是其中一位。

　　年1月，屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，参加了“五二三项目”。

　　此前，国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始，也四处走访老中医，她整理了一个多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验访集》。

　　但在最初的实验中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻阅古代文献，《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”原来青蒿里有青蒿汁，它的使用和中药常用的煎熬法不同。她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物，年10月4日，她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了%。

　　年3月，屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果；年，青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实，“五二三项目”办公室于是决定：将青蒿结晶物命名为青蒿素，作为新药进行研发。

　　中草药成分化学结构的确定，是天然药物化学中十分重要的一环，能为研究具有新结构类型的新药提供先导化合物。这就是化学家们的事情了。

合成竞争成功

　　青蒿素的结构做出来后，北京大学的有机化学家邢其毅教授对周维善说：“你的结构是做出来了，但我还不能相信，你要把它合成出来，而且合成出来的物质与天然产品一样，我才能相信你的结构是对的。”

　　其实，在青蒿素的结构测定完成之时，周维善已经考虑到了它的合成，他说：“因为这个结构是根据光谱数据解读出来的，也是由光谱数据证明的，还是一个相对构型，究竟对不对，还需要通过实验全合成了，证明对了，才能说这是青蒿素的绝对构型，这才是最后的证明。”

　　年，全国科技大会制定的科技规划中提出了青蒿素的全合成。作为结构测定的主持单位，中国科学院上海有机化学研究所承担了该项任务，年初，周维善、许杏祥等组成攻关小组，开始了历时5年的探索之路。

　　青蒿素合成之初，正是中国实行改革开放之际。瑞士罗华制药到中国考察，并到上海有机所访问，周维善向他们详细介绍了青蒿素的结构。不久后，周维善的小组就获知瑞士也在做青蒿素的全合成。

一场竞争开始了，但实验相当困难。

　　许杏祥说：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物，分子式C15H22O5，15个碳中7个是手性碳，罕见的过氧以内型的方式固定在两个四级碳上而成‘桥’。显然这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。首当其冲的当然要数过氧桥的架设，研究实践已证明倍半萜骨架上手性碳的构建同样艰辛。”

　　在青蒿素的全合成设计中，最关键的一步是如何加入过氧基团，在试过多种方法后，许杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作为合成的起始物。一年后，即年初，他们实现了青蒿素的全合成，他们的论文《青蒿素及其一类物结构和合成的研究》发表在年第42期的《化学学报》上。年，青蒿素项目在全国科学大会上获重大成果奖；年，青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖。

“最有效的抗疟药”

　　今天，疟疾仍然是危害人类最大的疾病之一，全世界每年有5亿人罹患此病，多万人因此死亡。

　　“青蒿是一种作为青蒿素来源的中药植物，用于生产最有效的抗疟药物。”年3月12日，世卫组织在发表专著《青蒿种植与采集指南》的新闻稿中如是说。

　　由于疟原虫抗药性的形成，如今40%的世界人口处于罹患对其他药物具有抗药性的风险之中。年，世卫组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法，到年，“在需要以青蒿素为基础的治疗的76个国家中，有69个已采纳世卫组织使用这一疗法的建议。这些治疗药物的提供仍然未达到需求。在全世界估计需要以青蒿素为基础的联合疗法的6亿患者中，只有约万人正在通过公共部门的销售系统(占发展中国家抗疟药销售的90%)获得治疗。”

　　青蒿素结构和全合成的实现，为青蒿素衍生药物开发奠定了基础，但其本身由于工艺复杂、成本太高而不能投入生产。世界上青蒿素药物的生产主要依靠中国从野生和栽培的青蒿中提取，但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%~1%，非常低。专门种植青蒿也占用了大量土地。

　　科学的方法可以提高青蒿素的产量，年10月，周维善联合洪孟民、金国章等7位中国科学院院士，联名致信中国科学院，呼吁加强青蒿素衍生物合成及其化学结构优化合成的研究：“中国企业参与国际青蒿素类药的竞争，唯一的办法是创新技术，通过申请专利保护自己的知识产权，保障自己在国际市场上的优势，争取与国际制药企业同台竞争的地位。”

　　如今，88岁的周维善已经不在科研的第一线了，但青蒿素仍然是萦绕在他心中的一份牵挂，他说：“青蒿素的原料很短缺，生物化学是解决方法之一，要继续做研究。”

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