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屠呦呦回顾青蒿素发现艰难历程
编者按
年10月5日，诺贝尔奖委员会把诺贝尔生理或医学奖授予屠呦呦等三名科学家。年屠呦呦获拉斯卡奖之后，在《Nature》撰文回顾了青蒿素发现的艰难历程。
屠呦呦（中国中医研究院终身研究员年诺贝尔生理或医学奖得主）
编译：马子颂许秀华
约瑟夫·戈尔斯坦在这本杂志里提到了，创造(发明)和揭示(发现)是生物医学进步的两条不同的路径。作为一名植物化学家，我很有幸地在这两条道路上都有所收获，尤其是在20世纪60年代到80年代这段日子里。年我毕业于北京医学院药学系，此后被分配到中医研究院(现中国中医研究院)，从事中药研究。年到年之间，我参加了一项中医的培训课程，此课程主要是针对有西医背景的专业人士开设的。两年半的培训让我发现了中医的奇妙和可贵，以及站在人类和宇宙的高度的哲学思辨之美。
青蒿抗疟作用的发现疟疾是由恶性疟原虫引起的疾病，几千年来一直威胁着人类的生命安全。在20世纪50年代国际消灭疟疾的尝试以失败告终之后，疟疾再度肆虐。这很大程度上归因于寄生虫对当时的抗疟药物，如氯喹，产生了抗药性。年，在“办公室”领导下，中国启动了抗疟项目。我所在的研究院很快参加到了这个项目之中，并委任我为疟疾研究小组组长。该小组由植物化学和药理活性研究员组成。我们这群年轻人开始了研究如何从中药里提取和分离抗疟有效成分。
工作的第一阶段，我们研究了超过种的中药，发现了其中的种可能有抗疟效果。我们用小鼠模型评估了从大约种中药里获得的种提取物。然而，过程并没有那么顺利。想要有重大发现谈何容易。
一份青蒿提取物给研究工作带来了转机。青蒿提取物很好地抑制了寄生虫的生长。然而，这个发现并没有在之后的实验中重复出来，并且与此前文献中记载的有冲突。
为了找到合理的解释，我们翻阅了大量的文献。唯一一篇关于使用青蒿减轻疟疾症状的文献出自于葛洪的《肘后备急方》。文中提到：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”（图1）这句话给了我灵感。我们传统的提取方法里的加热步骤可能会破坏药物的活性成分。在较低的温度中提取可能有助于保持抗疟活性。果然，在使用较低温提取方法之后，提取物的活性得到了大幅提升。
图一：葛洪的《肘后备急方》。(a)明代（公元年）的《肘后备急方》。(b)第五到第八列的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”
随后我们把提取物分离为酸性和中性的两部分。终于，在年10月，我们获得了中性无毒的提取物。这份提取物对伯氏疟原虫感染小鼠和食蟹猴疟原虫感染的猴子有着%的疗效。这个结果标志着青蒿素发现上的突破。
从分子到药物在文化大革命期间，是没有办法做新药的临床试验的。为了疟疾病患的福祉，我和我的同事们勇敢地成为了青蒿素的第一批志愿受试者。在确认了青蒿素提取物对人体是安全的情况下，我们前往海南省，在患有间日疟原虫和恶性疟原虫的病人身上试验该提取物的有效性。临床试验的结果激动人心：经治疗的病人疟疾症状迅速消失，这些症状包括高烧和血液中的寄生虫数量。而采用氯喹治疗的病人却没有这些临床收益。
积极的临床结果指引着我们再接再厉。我们接着分离纯化了青蒿的抗疟有效成分(图2)。年，我们得到了提取物中的活性成分，分子量为道尔顿的无色晶体，分子式是C15H22O5，熔点在56–°C。我们将其命名为青蒿素。
图二：(a)《补遗雷公炮制便览》中彩色手绘青蒿（明代，公元年）。(b)田野里的青蒿。
按照戈尔斯坦的观点，青蒿素的发现是我们科研征程的第一步——揭示。我们接下来要进入下一步——创造，把自然界的分子转变为药物。
我们发现，在菊科蒿属的植物中，只有黄花蒿新鲜叶子中在花蕾期含有丰富的青蒿素。我所在的团队用的是北京本地的蒿属植物，青蒿素的含量相对少得多。为了药物生产，我们迫切需要青蒿素丰富的蒿属植物。中国政府发起的寻找疟疾治疗药物的项目组是一个全国范围的科技协作组织，项目组很快发现一种四川产的黄花蒿符合制药要求。
我们临床试验的第一种药物剂型是片剂。病人服用之后产生了不适感。在随后的研究中我们发现，这是因为旧压缩机器上生产出来的药片很难分解。我们转而使用新的剂型——纯青蒿素胶囊，临床效果令人满意。本来看似关闭的抗虐新药开发的大门，再次向我们打开。
从国内到国外除了药物生产和剂型的问题之外，我们面临的另外一个挑战是，如何让世界知道我们的发现。年，在中国科学院生物物理所的一个科研团队的帮助下，我们确定了青蒿素的立体结构，是一种倍半萜内酯。有关这个结构的论文，我们在年首次发表(图3)在中国的科学期刊上。同年，这个新分子和这篇论文立刻被美国化学文摘社引用。但是，当时中国大的政治环境限制了任何关于青蒿素的论文发表。幸运的是，年，国家科委授予我们国家发明奖，表彰我们发现青蒿素和抗疟的功绩。
图三：青蒿素。(a)青蒿素的分子结构。(b)青蒿素的三维结构模型，碳原子是黑色小球，氢原子是蓝色小球，氧原子是红色小球。
年，第四届化学药物治疗疟疾科学会议在北京召开。会议由联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织发起(图4)。在一个针对热带疾病的研究和培训的特别项目中，一系列关于青蒿素以及其治疗疟疾效果的报告引起了强烈反响。作为会议的第一个发言者，我做了一个名为“青蒿素的化学性质研究”的报告。这些在报告中提及的研究，随后在年发表。20世纪80年代青蒿素及其衍生物在中国治疗数千疟疾病人的疗效引起了全世界的美景如果没有江西世界将会黯然失色美景如果没有江西世界将会黯然失色
