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医界书生拿了诺奖的青蒿素究竟是什么
第26期拿了诺奖的青蒿素究竟是什么？胡珀
医界书生
说来有趣，屠呦呦这个中国人看来有些奇怪的名字，竟然还有一种命中注定的意思。
我们都知道《诗经》中有一句“呦呦鹿鸣，食野之苹。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。”下一段还有“呦呦鹿鸣，食野之蒿。我有嘉宾，德音孔昭。”其中的苹、蒿所指之物都包括青蒿。
先来说说这段发现的来龙去脉。医界书生之前的文章曾经说过，中国古代广大的南方地区因为疟疾——中国古代称之为“瘴气”——的传播非常广泛，在唐宋之前湖南以南的地方都算作不毛之地。因为中医药的发展，中国人治疗疟疾的水平逐渐增高，南方广大的地区才得以开发。中国现在的卫生状况已经大大改善，疟疾近乎罕见。但令现代中国人吃惊的是，疟疾是名副其实的人类的第一杀手，直到现在全世界每年仍有5亿人口遭受疟疾的折磨，万人因其死亡。所以，发现青蒿素的伟大就体现在这里。
关于青蒿青蒿素的发现，实际上来自于黄花蒿。最早的青蒿，根据考据发现，用来截疟的青蒿是黄花蒿，也就是臭蒿，但后来流传过程中属于农作物的青蒿（也就是香蒿）也被冠名为青蒿，这一名称的沿革变化也给当年的研究带来了一些不必要的麻烦。
青蒿，属菊科一年生草本植物，最早见于马王堆汉墓出土的帛书《五十二病方》，见于一个治疗痔疮的方子。在《神农本草经》中，青蒿被称为草蒿。晋代葛洪在《肘后备急方》第三卷治寒热诸疟方第十六中写下了青蒿一握以水二升渍绞取汁尽服之”这个药方。宋人沈括注意到，“青蒿一类，自有两种，一种黄色，一种青色。”。到了明代，李时珍在撰写《本草纲目》时，把这两种青蒿分别立了条目，一条是青蒿（香蒿），一条是黄花蒿（臭蒿）。年吴其濬在他的《植物名实图考》中就说，“青蒿……与黄花蒿无异。”年中国著名本草学家赵燏黄先生就在其一篇英文论文中，将青蒿和黄花蒿定为同一个种，Artemisiaannua。
而对于青蒿的使用，古籍有两种说法，一种是榨汁，一种是青蒿鳖甲汤之类的汤剂，但两者均能够达到治病的目的，而后者显然说明了两个问题：第一青蒿里起作用的不仅仅是青蒿素，第二复方配伍能够加强功效。
青蒿素的研发过程年5月越战爆发，交战中的美越两军深受疟疾之害，减员严重，是否拥有抗疟特效药，成为决定战争胜负的关键。美国投入巨额资金，筛选出20多万种化合物，但没有找到理想的药物。越南则求助于中国。
年在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了，这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目，屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，参加了这项研究。
此前国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始，同时四处走访老中医，整理出了一个多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验方集》。
在最初的实验中，青蒿的抗疟效果很差，甚至连胡椒都不如。当她再次翻阅古代文献时，发现《肘后备急方·治寒热诸疟方》中有这么一句不起眼的话：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”原来使用青蒿是用青蒿汁，和中药常用的煎法不同。于是，她用沸点较低的乙醚在低温下萃取青蒿提取物，并观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了%。
中草药成分化学结构的确定是天然药物化学中十分重要的一环，能为研究具有新结构类型的新药提供先导化合物。之后就是化学家们的事情了，于是各种成果也就顺理成章：年3月，屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果；年，青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实，“五二三项目”办公室于是决定：将青蒿结晶物命名为青蒿素，作为新药进行研发。
继续发掘青蒿素到了今天，其研发过程仍然没有完结。我们都知道治疗疟疾是一种非常厉害且传播广泛的疾病，现代治疗的主要药物就是来自西方的奎宁（金鸡纳霜）和来自东方的青蒿素。在广大非洲大地，目前抗疟的主流药物依然是周效磺胺和乙胺嘧啶的复方以及各类奎宁的衍生物，而疟原虫对这些药物已经渐渐产生了耐药性。
为何青蒿素及其衍生物的使用受到限制了呢？因为青蒿素结构全合成本身工艺复杂、成本太高，所以不能大量生产，故全世界青蒿素药物的生产目前还是要依靠中国种植，从野生和栽培的青蒿中提取，但含量也极其有限，大约只有0.1%~1%左右。专门种植青蒿也占用了大量土地人力。真叫一个任重道远啊，离真正临床大规模应用有多远，我们医药界人士的责任就有多重。
勇于探索回顾青蒿素的研发史，其实是想说明一个简单的事实：青蒿素毫无疑问来源于中医药这座伟大的宝库，这是屠呦呦作为一个药学工作者本人认可的。中医对于发现青蒿素的作用，得到了全世界的承认：早在年，《科学》杂志就发表长篇文章，介绍青蒿素的发现，并且承认它是来自中国传统医学。文章见于Klayman,DL..Qinghaosu(artemisinin):anantimalarialdrugfromChina.Science,-.到了年，青蒿素的主要发现者屠呦呦获得拉斯克临床医学研究大奖，屠呦呦在《自然-医学》上发表的获奖感言就把这个发现归功于中医。（Tu,Y..Thediscoveryofartemisinin(qinghaosu)andgiftsfromChinesemedicine.NatureMedicine17(10):-）。《细胞》在介绍这个发现时，也说它是“来自中草药园的发现”。（MillerLH,SuX..Artemisinin:discoveryfromthechineseherbalgarden.Cell:-.）这三篇文章都是在pubmed上可以直接搜索到的。
中医药是一片蓝海，有大量的有价值的内容等待我们去挖掘。现代中国能拿出手的专利并不多，包括青蒿素、双环醇在内的药物因为种种原因，专利都不在中国人手里。我们都知道中国具有专利的原研药非常少，一是因为研发原研药需要大量的资金投入，二是中国在93年之前不保护化合物专利，这两项不仅挫伤了本土药厂的研发积极性，同时也使得药厂想通过研发赚大钱变得不可能。这是一个悲剧。年，军事医学科学院与某跨国制药巨头签署专利开发许可协议，该企业负责复方蒿甲醚在国际上的研究和开发，而军事医学科学院只收取一定的专利使用费。这一协议虽然帮助复方蒿甲醚在世界多个国家获得专利，但与此同时也宣告军事医学科学院放弃了复方蒿甲醚国际市场的销售权，该企业坐享其成，当然后续的药物开发与市场扩大就更没有中国人什么事了，中国人想把自己的药物打入国际市场，去跟类似这样的制药巨头竞争，简直是以卵击石。
好在相较于过去，近年的进步已经很大，我们面对的前景可以说是从未有过的美好，中医药人尤其应当努力，从身边的临床问题着手，不放弃追究每一个细小问题的机会。张亭栋用三氧化二砷即砒霜的主要成分治疗急性早幼粒白血病的故事也逐渐成为大家熟知的故事。有大量从中药中发现的单体已经经过长期的研究，发现了其生物活性以及临床应用的前景，可能再过不久就可以进行三期临床试验最后上市了，比如汉黄芩苷、芍药苷就发现对抗肿瘤有较好的作用，不一而足。处在科研一线的同志们其实早就有一条共识：中国人拿诺贝尔奖是迟早的事情，只是今天我们就把它变成现实了！
最后需要补充一句的是：中医药通过对单体的研究拿到了诺贝尔奖，中医人千万不要以为只需要分析出成分就可以这么一直走向成功巅峰了，现实世界根本没这么简单，大量的单味中药的筛选工作前人已经基本完成了，但我们有价值的发现依然屈指可数。可以明确地是，只有真正搞清楚中医的医理在哪里，才能够更好地挖掘中药的宝库。这个道理是一定的，宛如一个人（医学）用基础医学学科（病理生理等）和临床学科（内科药物外科手术等）两条腿走路，始终残着一条腿，这个人一定是走不远的。
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