NEJM疑似埃博拉最终诊断混合感染性疟

-年度西非埃博拉疫情仍历历在目，凡从疾病流行区归来的人员在回国后按规定要接受一段时间的隔离观察期。如果在该阶段出现发热、头痛、肌痛等「类似埃博拉症状」，更应高度警惕埃博拉病毒感染的可能。但值得注意的是，在明确埃博拉诊断前后，一定不要忽视进行其他类似症状疾病的鉴别诊断。

医院急诊医学部Biddinger医生等近期在MEJM上分享了一例病例，患者以埃博拉病毒病待查急诊入院，最终却确诊为两种以上疟原虫混合感染性疟疾，由此提示临床医生应注意，针对疫区归来埃博拉待查患者应进行其他疾病鉴别诊断。

病例资料

男性，32岁，年12月从利比里亚归来8天后出现发热、头痛和肌痛症状。

患者是一名应对埃博拉病毒病（EVD）非营利性组织的管理人员，曾在利比里亚工作3个月时间，期间没有明确的病毒感染者直接接触史，仅远程管理EVD患者、身着防护隔离服的医护人员以及殡葬工作人员。

入院前8天离开利比里亚返回美国，第二天抵达美国后立即接受公共卫生部门组织的为期21天的EVD发病监测。监测期间，患者每日测量体温2次，并自我观察是否出现感染相关的症状体征，每日接受公卫部门工作人员的例行询问。

期间患者汇报体温一直处于正常范围内，期间无任何不适，但在入院当天早晨，却开始出现头痛和肌痛症状，数小时后体温升至39.3℃，并伴有寒战。患者一般情况可，神清语利，对答切题，反应良好。为患者提供了不透水的连体衣和面罩，协调调度紧急医疗服务（EMS）工作人员将患者抬到救护车塑料隔离间内，运送至急诊部行进一步诊治。

患者随即被安置在急诊室一个负压隔离房间内。自觉疼痛程度为7或8分（疼痛评分范围0至10分，其中10分疼痛最剧烈），诉疲劳、轻度恶心和纳差。

既往史：患者幼时接受过斜视修复。6年前因雪橇事故发生过下颌骨骨折。6年前因被狗咬伤面部后出现创伤性眼前房轻微出血和部分角膜裂伤，后接种狂犬病疫苗及狂犬病免疫球蛋白治疗。1年前接受过激光辅助原位角膜磨镶术。

预防接种史：患者前往利比里亚前接种了百白破疫苗、减毒活伤寒疫苗以及黄热病疫苗。出国旅途中还接受过多西环素预防疟疾，但返回美国当天就停止了服药。

个人史：患者离异，目前与室友合住。适度饮酒，不吸烟，无吸毒史。既往9.5年期间，患者曾遍游撒哈拉以南非洲、中东和高加索地区。此次利比里亚之行，患者久居蒙罗维亚，其余时间去过两处没有已知EVD病例的地区。期间患者没有与他人共用过交通工具、寝室或动物接触史，曾遭当地蚊子叮咬。入院前4天，患者曾接触过一个患呼吸道感染的朋友。

入院时有限的体格检查显示：患者并未出现败血症迹象，神清语利，查体合作，对时间、地点、人物的定向力清晰明确。眼外肌活动正常，口腔黏膜干燥，双肺呼吸正常。于急诊科就诊时，患者寒战、疲劳感加重，微汗，体温39.7℃。遂予以对乙酰氨基酚对症治疗，制定相应管理策略，并行诊断性化验检测。

评估EVD患病风险

公卫部门针对本病例所做出的一系列措施，反映了面对疑似EVD时如何合理响应、识别、筛查与管理。基于本病例所表现出的各种症状及其本身的流行病学风险因素，依据美国疾病预防与控制中心（CDC）规定，考虑该患者为「EVD待查」。

「EVD待查」状态的标准包括发热或下列症状中的一项或多项：严重头痛、肌肉痛、呕吐、腹泻、腹痛或不明原因出血。本例患者就诊时，出现了发热、头痛和肌痛。由于这些症状都是非特异性的，所以EVD待查还必须包含流行病学风险因素，这就可将发生暴露后的既往21天内的（目前已知埃博拉病毒最长的潜伏期）发病风险分为高、中和低风险（并非零风险）（表1）。

表1.埃博拉病毒病流行病学风险因素（数据来源美国CDC）PPE指个人防护设备；?密切接触是指未穿戴整齐PPE的情况下，与有症状的EVD患者长时间处于约1m近的距离

尽管本例患者并没有已知的EVD暴露史，但是由于他既往曾在埃博拉病毒流行国家利比里亚停留过一段时间，所以认为该患者发病风险为低风险（非零风险）。于是作为EVD待查患者，送至本院的生物威胁监护室接受进一步诊治。

准备和启用生物威胁监护病房

为了治疗护理疑似或确诊EVD病例，医院在原先的医学重症监护病房（MICU）区走廊末尾开辟了一个独立的空间，成立了「生物威胁监护病房」，用以与MICU隔离开，方便救护人员进出。

本例患者入院当天，医院就指派了一名训练有素的专业人员负责监督隔离病房的配置，包括移除非必需设备仪器、配备医护人员接触EVD疑似病例的必要防护材料等，以确保患者诊治过程的安全有序。

生物威胁监护病房医护人员队伍由32名MICU护士和16名主治医师构成，每班更替1名主治医师和4名护士。所有人员在前期均自愿参加了PPE训练、规划会议以及预备演习。依照美国CDC指南标准，穿戴PPE的目的是做到没有皮肤暴露风险；要求所有医护人员必须熟练掌握PPE穿戴和脱除的方法，以小组为单位互相监督操作过程。

此外，还需培训医护人员在穿戴PPE的情况下如何完成特殊手工操作任务，如抽血、标本包装与转运以及血管置管等。一切准备就绪后，经管理人员许可后，启动生物威胁监护室，由一名医生和护士穿戴好PPE，从急诊室转运该病人。

病情初步评估与管理

患者抵达生物威胁监护病房后，立即接受了第二次体格检查：体温38.5℃，血压/91mmHg，脉搏99次/分，呼吸18次/分，血氧饱和度96%（未吸氧）。患者面色潮红，身体微汗。颈项无强直，腹软无压痛，神经系统检查正常，听力无异常。左脚第4和第5脚趾之间可见一环形红斑病灶（直径2cm），不伴压痛、水肿或发热。

该患者发医院就诊，病情尚不危重。然而，考虑到EVD的可能性，医生为其仔细准备了诊疗计划，监测体液、电解质、营养状态，以备病情出现恶化进展。

此外，还准备了呼吸机以备机械通气、透析设备以备肾脏替代治疗，预备患者出现脏器衰竭时使用；联系传染病咨询，指导管理引起患者发病的其他可能病因，如有必要为患者提供合适的经验性抗生素治疗建议。

拟诊讨论

虽然该患者疑似EVD，但是其所表现出来的症状（起病急、发热、畏寒、出汗、乏力、头痛、恶心和全身酸痛）与恶性疟疾表现最为相符。此外，患者还诉在利比里亚期间曾遭无数蚊虫叮咬，而该国这种虫媒传染病也是地方流行病。

多西环素是药物预防疟疾的一种合适选择，但本例患者离开利比里亚后没有按照说明连续服药28天而过早停药了。患者在利比里亚停留3个月时间内，离开后8天即发病，该病程也与疟疾的潜伏时间相符。

鉴别诊断还需考虑其他导致急性发热性疾病的原因，如伤寒、虫媒病毒感染（如登革热和基孔肯雅病毒感染）、流感、钩端螺旋体病、军团菌病、急性人类免疫缺陷病毒感染和立克次体病等。

虽然评估患者是EVD发病低风险，但是据报道约有10%的EVD患者可并发疟疾。考虑到患者仍在EVD21天潜伏观察期，满足EVD待查标准，且根据现有病史和体格检查尚不能排除EVD诊断，因此，决定对该患者予以疟疾和EVD检测。

入院诊断

恶性疟疾

实验室检查准备

为最大程度的保护实验室人员安全和实验室常规工作顺利进行，安排在微生物实验室（生物安全等级2+、具备负压气流和相对封闭的空间）进行检测，所有EVD待查样本均在特定的生物安全柜内完成，不使用尖锐器械避免刺破皮肤，尽量使用塑料耗材避免破损，不使用主要分析仪器避免污染设备，主要依靠快速诊断试剂盒及相关仪器。

对近期来自西非的EVD待查发热病人，其他病原体主要检测疟疾，另外还有几种常见病原体如伤寒沙门氏菌和脑膜炎奈瑟菌。对出现呕吐和腹泻的患者，还需化验血电解质水平和肾功能。对出血或疟疾患者，需检测血红蛋白水平和红细胞压积。对重症患者需进行血气分析。最后，安全转运患者样本至州立公卫实验室，进行埃博拉病毒PCR检测。

医院实验室工作开展后约1小时，即向临床医生汇报了该名患者的检测报告：血液恶性疟原虫特异性抗原结果呈阳性。就诊几个小时后，样本送至州立公卫实验室PCR检测埃博拉病毒，结果回报为阴性。

治疗管理与病情转归

鉴于恶性疟疾检验阳性，予以蒿甲醚和本芴醇治疗，咪康唑局部用药治疗足癣，未使用其他经验性抗菌药物。给予乳酸林格氏液、布洛芬和依诺肝素对症治疗。

住院当天晚上，患者自觉症状好转，但转天升至39.8℃，并诉出汗和更加严重的头痛和肌痛症状，其他化验检查结果见表2。住院第3天患者发热有所缓解，第4天患者头痛和肌痛症状改善，此时再次PCR复测埃博拉病毒感染情况。

表2.实验室检查结果

该院总结本例患者接诊过程的几点经验：首先，医院发生EVD院内传染的教训，应对EVD待查病例进行详细计划安全地评估策略，及时意识到EVD可能诊断，做到早期发现、积极治疗，对确诊病例争取生存机会至关重要，另外进一步采用防护措施迅速隔离患者，降低院内传染风险。

第二，如本例EVD待查患者，需要与多种疾病进行鉴别诊断。可能受隔离级别所限，不能进行部分实验室检查、影像学检查及其他诊断性检查，因而面临延迟或耽误诊断的风险。

最后，准确获取患者近期旅游史对于诊断有很重要的意义，特别对于来自传染病流行地区的旅游者而言。美国CDC、美国卫生和人类服务部及其他专家组织官方网站，列出了不同国家地区流行病情况供人们出行前参考。

预后随访情况

患者出院以后，继续接受EVD监测直到满期21天为止，期间体温没有再次升高。但是出院6周后，患者诉再次出现发热、寒战和头痛。

就诊本院行诊断性化验检测：使用快速抗原检测试剂盒复测疟疾，结果显示恶性疟原虫特异性抗原为阴性，但疟原虫特异性共同抗原结果阳性。行薄层和厚层外周血血涂片结果显示，约0.1%红细胞存在疟原虫，其形态与恶性疟原虫不符，尚不确定其具体种类。

遂对患者给予第二疗程的蒿甲醚和本芴醇治疗，并予以磷酸伯氨喹用来降低未来复发风险。本病例之所以最初治疗时没有处方磷酸伯氨喹，是因为具备休眠子的疟原虫品种在利比里亚并不常见。患者可能在前往肯尼亚的旅程早期阶段感染了非恶性疟原虫的其他种类疟原虫。

休眠子是指疟原虫经休眠期的子孢子，当子孢子进入肝细胞后，迟发型子孢子视虫株的不同，需经过数月至年余的休眠期后，才完成红细胞外期的裂体增殖，恶性疟原虫和三日疟原虫无休眠子，间日疟原虫和卵形疟原虫可有休眠子。有研究称，治疗恶性疟原虫可能增加卵形疟原虫的再激活风险。

最终诊断

恶性疟原虫合并其他种类疟原虫感染性疟疾。

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