青蒿素类药物治疗间日疟疾进展

　　顾建文整理转发，解放军医院

　　疟疾（malaria）是因疟原虫寄生人体组织而引起的寄生原虫病。世界卫生组织统计报告显示,疟疾年发病人数为2.16亿,造成约65.5万人死亡,其中86%的受害者是5岁以下儿童。临床上以间歇性发冷、发热、肝脾肿大为主要特征。主要包括间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟。由于恶性疟原虫感染引起的症状比其它种类的疟原虫严重以及间日疟原虫体外培养体系的缺乏等原因，疟疾相关研究主要放在恶性疟疾方面。

　　长期以来，间日疟原虫引起的疟疾被认为预后是良性的，对于间日疟原虫的研究并没有引起学术界的 　　

　　间日疟疾的治疗现状

　　在氯喹敏感地区，WHO推荐使用3日氯喹加两周伯氨喹疗法，即氯喹加伯氨喹14日疗法。我国目前治疗间日疟方案主要有氯喹-伯氨喹8日疗法和哌喹-伯氨喹8日疗法两种。相对于疗程而言，伯氨喹的效果更主要的体现在总剂量上。研究表明，增加伯氨喹的每日用药剂量从而缩短疗程，可以提高药物依从性而不影响疗效。Krudsood等将伯氨喹分为7日疗程组和14日疗程组进行给药，而总剂量不变，结果表明7日疗程组耐受良好且28d复发率降至4%。Durand等发现7日疗法与14日疗法疗效无显著差异。

　　我国卫生部计划在年前，在中国境内消除疟疾。而根治间日疟就是一个巨大的挑战。疟原虫抗药性的产生和扩散严重制约了疟疾的控制，自从年在巴布亚新几内亚（PapuaNewGuinea）第一例氯喹抗性间日疟患者的报道,氯喹的抗性便在世界其他地区陆续发现，如泰国、巴基斯坦。我国研制的青蒿素，已经被证明是高效、低毒的,恶性疟原虫唯一没有产生抗性的抗疟药。由于青蒿素对疟原虫红细胞内期裂殖体有较好的杀灭作用，目前是临床用各种抗疟药中起效最快的一种。但是，关于疟原虫对青蒿素类药物敏感性下降的报道也越来越多。青蒿素抗性株在年第一次被报道，引起了学术界对青蒿素抗药性研究的兴趣。

　　青蒿素类药物治疗间日疟现状

　　在间日疟氯喹抗性地区，青蒿素Artemisinin联合用药（Arte?misinin 　　

　　伯氨喹可以杀灭组织中的休眠子和红细胞中的配子体，既能防止间日疟的复发又能阻止其传播,所以一度成为控制间日疟复发唯一有效的药物。但是巴西已发现24.5%的病例用伯氨喹防止复发失败。可喜的是，目前他非诺喹（Tafenoquine）已经进入临床3期研究，取得较好的效果。在这项考证他非诺喹有效性和安全性的多中心双盲临床药物试验中发现，mg（89.2%）和mg（91.9%）的单次剂量他非诺喹联合氯喹治疗间日疟对间日疟复发率的控制效果明显好于单用氯喹（37.5%）和氯喹联合伯氨喹组（77.3%），而副作用未见增加。青蒿素类药治疗间日疟已被多项研究证明效果显著。目前临床常用的青蒿素复方药物有青蒿素加萘酚喹（Artemisinin-Naphthoquine，ARCO）、双氢青蒿素加哌喹（Dihydroartemisinin-Piperaquine,科泰复?）、青蒿琥酯加甲氟喹(Artesunate-Mefloquine,ASMQ)、青蒿琥酯加阿莫地喹（Artesunate-Amodia?quine，Coarsucam）青蒿素加哌喹（Artemisinin-Piperaquine，Artequick?）等多种配伍用药。有研究表明，青蒿素加萘酚喹治疗间日疟效果与氯喹加伯氨喹无显著差异，但比后者更安全。Krudsood等对泰国的部分间日疟患者进行给药治疗，名间日疟患者分为6组,所有患者均先服用5日青蒿琥酯(mg/（次·d）)，1~5组给予5、7、9、11和14日伯氨喹治疗(30mg/d,顿服)，第6组给予7日伯氨喹治疗(30mg/d,2次/d)，28d后的治愈率分别为84%、85%、94%、%和96%，5日青蒿琥酯加7日伯氨喹组(30mg/d,2次/d)的治愈率最高,耐受性良好。

　　最近在巴布新几内亚的一项研究表明，蒿甲醚-本芴醇联合治疗间日疟的效价比传统药物更高。日前，意大利也开始使用“双氢青蒿素/哌喹加阿托伐醌-氯胍”双药疗法作为疟疾的候选治疗手段。PasaribuAP等在～年期间对印度尼西亚地区病人随机调查，分别用双氢青蒿素加哌喹与青蒿琥酯加阿莫地喹治疗间日疟患者，结果表明两者疗效相似，并无显著差异。此外，静脉或肌肉注射青蒿琥酯治疗严重间日疟患者已经在世界范围内推广，青蒿琥酯除了高剂量使用(≥6mg/（kg·d）)可能会引起暂时性骨髓抑制，无其他明显副作用。即使是肾衰竭病人，青蒿素类药也无需减量。

　　间日疟治疗展望

　　纵观疟疾流行和人类同该病斗争的历史,不难看出人类同该病的斗争将是长期而艰巨的,随着时间的推移,疟疾的治疗将越来越显得重要,抗疟药的地位也将更加突出。疟疾在全球致死性寄生虫病中位居第一位，其发展形势不容小觑。间日疟在世界范围内的传播以及其独特的生物学特性使其仍然是清除疟疾路上的一个重要障碍。青蒿素类药物作为一种全新抗疟药，以其优良的疗效和低毒性而成为全世界最常用的抗疟药。在青蒿素联合治疗间日疟及疟疾清除方面，青蒿素复方药的成本效益研究应放在重要位置。此外，目前抗疟药物的研发主要依赖于对原有药物的结构改造以及经验筛选，应尽早进行新一代抗疟药物的研发，新抗疟药的研发和化学治疗方案的合理规范执行，对世界范围内消除疟疾也起着重要作用。

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