宏微杂病论丨mNGS助力恶性疟原虫疟

导语

近日，赛哲收到一例恶性疟原虫感染的案例，患者有非洲疫区接触史，之前在非洲当地有过“疟疾”病史，此次回国后，患者因头痛不适，1天前突发意识障碍而住院。

根据CT检测的结果和患者有昏迷等症状，临床怀疑脑部和肺部均有感染。医院通过细菌培养、真菌培养未找到病原体，外周血涂片3次均未见病原，期间因一直未恢复意识而转入ICU。于是临床行腰椎穿刺检查，抽取脑脊液送检宏基因组二代测序，结果回报：恶性疟原虫（Plasmodiumfalciparum），临床诊断患者患有脑型疟疾，使用青蒿琥酯药物治疗，最终好转出院。案例背景

男性，50岁。

临床表现：烦躁伴腹泻、呕吐4天，意识障碍1天。4天前患者无明显诱因出现烦躁不安，伴恶心、呕吐、腹泻，呕吐少量胃内容物，大便为黄色水样便，具体次数不详，偶咳嗽、咳少量白色泡沫痰，自觉有发热、测量体温37.3℃，伴头痛不适。既往：患者平素身体健康，否认结核病史，否认高血压、心脏病史，否认糖原尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认手术史、外伤史、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详；患者有非洲疫区接触史。2年前，患者前往非洲打工，在当地有“疟疾”病史3次，均在当地治疗后痊愈。否认牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史。年2月从非洲回国；否认家族性遗传、精神病史。初步诊断考虑：1、昏迷：脑型疟疾？2、重型疟疾；3、休克：感染性；4、肺部感染；5、贫血；6、低蛋白血症等。

病原学检查：

1、常规检查：

检查项目检查结果常规检查

白细胞计数（WBC）

14.28X10^9/LC-反应蛋白（CRP）.43降钙素原（PCT）57.99淋巴细胞2.3中性粒细胞（N%）11.71

表1常规检查指标

2、辅助检查：

检查项目检查结果乙肝两对半乙肝表面抗原阳性，乙肝e抗体阳性，乙肝核心抗体阳性肝功能总胆红素.42umo/L，间接胆红素65.umo/L，直接胆红素.87umo/L自免肝抗细胞浆肝抗原阳性头颅+胸部+上腹部+下腹部平扫示

1、脑实质未见异常，建议必要时MRI检查；

2、鼻中隔左偏，右侧板障型乳实，右侧乳实炎；

3、双肺散在少许感染灶；

4、双侧肺门少许钙化灶，双侧胸膜增厚；

5、脾大，胆囊颈石？

心脏彩超

1、心脏各腔室大小正常；

2、左室舒张功能减退；

3、心动过速。

表2辅助检查指标

3、mNGS检测：由于以上检查仍未能明确病原体信息，取脑脊液进行mNGS检测，24小时后报出恶性疟原虫。

图1宏微RPD-seq?检出恶性疟原虫

病例概况

图2病情发展全过程

出院诊断1、恶性疟原虫疟疾（脑型）；2、慢加急性肝衰竭A型中期乙型病毒性肝炎；3、感染性休克；4、肺部感染；5、急性肾损伤；6、慢性胃炎；7、低蛋白血症；8、血小板减少；9、低钠血症；10、重度贫血；11、低钾血症；12、消化道出血；13、凝血功能异常。讨论分析疟疾（malaria）是经蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，是常见寄生虫病之一，疟疾是一类在热带和亚热带地区非常流行的疾病。临床特征为周期性定时发作的寒战、高热、出汗、退热，可多次反复发作，久则出现贫血和脾肿大，恶性疟还能引起严重的、甚至致命的凶险发作。

临床上疟疾的诊断标准内容：①曾于疟疾传播季节在疟疾流行区住宿，或有输血史。②间歇性定时发作，每天、隔天或隔两天发作一次；发作时有发冷、发热、出汗等临床症状；发作多次可出现脾肿大和贫血；重症病例出现昏迷等症状。③用抗疟药作假定性治疗，3天内症状得到控制者。

此案例中，首先患者有疫区居住史，其次还出现昏迷、脾肿大和贫血等症状，与疟疾症状相符，根据患者症状，临床已经怀疑患者可能有疟疾感染，也进行了用药治疗，但由于外周血涂片3次均未见疟原虫，所以临床又停用抗疟药物，期间患者一度出现昏迷、休克、肾衰。mNGS实现了快速检测，且准确性、敏感度高，1次检测即回报：恶性疟原虫，印证了临床的怀疑，无需反反复复试探，减少了经验性用药，有效缩短了治疗时间，辅助临床精确诊断与治疗。

专家点评检测方法是病原诊断的核心，尤其是患者临床表征特异性不强的时候，如果不能对病原体有准确预判，往往不能获取有效的检测结果进而作出正确的诊断。此时，无偏向性的检测能大大地降低临床的预判成本，提高检出效率。就如该病例，由于未能根据临床表征对病原体进行正确的预判，以致于如盲头苍蝇般浪费了大量的精力在无效的检测上。所幸的是，通过基于高通量测序的宏基因组检测方法，便无需依赖临床预判，取样检测即可获得样本中所含病原微生物的全部核酸信息，快速准确地发现了恶性疟原虫。病例中，在通过高通量测序找到病原体后再进行验证，使得诊断更加明确。准确且快速的诊断是缩短病程，减轻病人负担和医疗成本的有效途径。面对病情复杂且具有疑惑性的病例，与其盲目试探不如应用更加全面有效的方法。基于高通量测序的宏基因组检测，无需依赖培养，直接检测样本中全部的核酸，精确还原样本的微生物组成，为临床诊断提供可靠的依据。

宏微?（RapidPathogensdetectionininfectiousdiseasebymNGS,RPD-seq?）是赛哲生物推出的基于宏基因组测序技术进行的感染性疾病病原微生物检测辅助临床诊断的方法，相对于传统常用的检测方法具有快速、准确和全面的优势。

宏微?通过采集受检者血浆、脑脊液和肺泡灌洗液等样本，提取样本中的核酸并构建宏基因组文库，采用illumina测序仪进行高通量测序，获得的下机数据结合权威的微生物数据库，进行专业的临床生物信息分析，获得导致疾病的病原体信息，给予受检者准确可靠的微生物检测报告，从整体上判断受检者患病情况，并为临床医生提供诊断和治疗建议。

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