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钯催化烯丙基氧化成环合成2取代喹啉
Palladium-CatalyzedAllylicC?HOxidativeAnnulationforAssemblyofFunctionalized2?SubstitutedQuinolineDerivatives
ChunshengLi,JianxiaoLi,YanniAn,JianwenPeng,WanqingWu,andHuanfengJiang*
J.Org.Chem.,,24,-
背景介绍对烯丙基C-H键进行过渡金属催化氧化官能团化，是一种将无取代的简单烯烃直接转化为复杂分子的基本策略。这种活化烯丙基C-H键进行官能化的方法具有较高的原子经济性。其中，铜、铁、钌等金属复合物是活化烯丙基C-H键的很有效的催化剂。近年来，有报道可通过钯催化将烯丙基C-H键氧化生成C-C，C-N，C-O，C-F和C-Si键（Scheme1a）。作者的课题组曾公开了一种温和的条件，通过钯催化氧气氧化烯丙基C-H键来合成(E)-烯基醛（Scheme1b）。随后，在年，有报道将烯丙基C-H键氧化同时与醇生成α,β不饱和酯（Scheme1c）。
喹啉及其衍生物在生物活性领域有着广泛的应用。例如，2-芳基喹啉，有广泛的生物学特性，比如P-选择蛋白拮抗剂、抗疟疾药、抗肿瘤药物等。因此，这些年来，对取代喹啉的合成方法研究有了很大发展。
主要方法有两种：
(i)传统的无金属参与的方法，比如Skraup喹啉合成反应；
(ii)用烯烃或炔烃进行过渡金属催化偶联反应。
虽然以上两种方法取得了很大进展，但大多数情况下仍有很大的局限性，比如操作不便，反应条件较为苛刻，或者收率较低等等，这使其在有机合成上的广泛应用受到了一定的限制。
新方法引入因此，开发高效合成取代喹啉的新方法，已经成为一个比较活跃的研究领域。基于之前的研究，作者设想，烯丙基钯中间体与H2O可发生反应生成醛，如果将其与苯胺发生缩合，就能够成环生成2-芳基喹啉。而且，以分子氧作为氧化剂，也实现了较高的原子经济性和绿色化学的目的。因此，作者想要开发一种对烯丙基末端C-H键通过钯催化氧气氧化官能团化，来合成2-芳基喹啉的新方法（Scheme1d）。
条件筛选作者最初以苯胺(1a)和烯丙基苯(2a)为底物作为模板反应，对该反应条件进行优化。最初发现，在没有钯催化剂的情况下不能发生反应（Table1,entry1）。其他条件筛选如下：
钯催化剂的筛选：Pd(OAc)2比PdCl2，Pd(TFA)2，Pd(CH3CN)2Cl2要好；
溶剂的筛选：DMSO比甲苯、DMF、二氧六环、DMA要好；
添加剂的筛选：TsOH比H2SO4，CF3SO3H，BF3.Et2O，ZnCl2，FeCl2都要好；
温度的筛选：℃最好，℃或℃都会降低收率。
因此，作者得出最优条件：10mol%Pd(OAc)2，20mol%TsOH，DMSO，℃，24h。
底物拓展条件优化好以后，作者对该方法的底物适用范围进行了扩展研究。
作者首先用不同的苯胺1和烯丙基苯2a在最优条件下进行反应。令人满意的是，缺电子和富电子苯胺都能以较好的收率得到相应的产物。一系列的对位取代苯胺，包括给电子基(Me,iPr,tBu,Ph,OMe,和OPh)，和一些吸电子基(F,Cl,Br,CF3和CN)，都能以较好的收率得到相应的2-取代喹啉(3a-3m)。一些邻位取代苯胺也能得到相应产物(3n-3q)。该方法也成功应用到了一些双取代苯胺底物上(3r-3u)。这些结果表明该方法对芳环上的电子影响和位阻影响有一定的兼容性。此外，3-甲基苯胺会得到两个异构体，3v和3v’，比例6:1。2-胺基萘(1w)能得到产物，而4-胺基吡啶(1x)几乎没有产物。
然后，作者又用一系列的烯丙基苯来进行底物的扩展研究。几乎所有的烯丙基苯都能成功发生反应(4a-4p)。苯环上邻位、间位和对位有给电子取代基的(Me,iPr,tBu和OMe)，都能得到产物(4a-4i)。同样的，有吸电子取代基的烯丙基苯也能得到相应产物(4j-4m)。值得注意的是，该方法适用于Cl取代的苯环，而该底物在过渡金属催化偶联的条件下会进一步发生副反应。有位阻的2-甲基烯丙基苯(2o)也能得到产物(4o)。而且，2-烯丙基噻吩也能得到相应产物，收率50%。其他烯丙基衍生物，1-烯丙基-2,3,4,5,6-五氟苯(2q)和2-烯丙基-1H-吲哚(2r)不能得到相应产物。还有，长链的烯丙基，比如1-辛烯(2s)，也没有产物。
令人注意的是，将反式-β-甲基苯乙烯作为底物，能够得到相应的2-取代喹啉衍生物，一些其他烯丙基苯类底物也能得到同样的结果(3a,4f-4h)。然而，以2-丙烯基苯作为底物，几乎没有产物。
机理探索作者随后做了一些对照实验。在标准条件下，不加苯胺，生成肉桂醛6，GC收率89%(eq1)。而6与苯胺(1a)可以发生反应生成产物3a，GC收率79%(eq2)。这些结果表明，6可能是该反应的关键中间体。最后，作者用非常干燥无水的DMSO作为溶剂，GC-MS检测几乎没有产物(eq3)。作者由此推测，水在该反应中起着很重要的作用。
基于以上的研究结果和之前的文献报道，作者得出该反应可能的机理如下所示：首先，钯催化剂和烯丙基C-H键作用生成配合物π-烯丙基钯中间体I；然后H2O进行亲核进攻生成肉桂醇中间体II；中间体II被氧气氧化生成肉桂醛6。然后6与苯胺缩合生成亚胺，两分子的亚胺在TsOH的存在下发生共轭加成，生成中间体8。然后消去7发生环合，生成2-苯基1,2-二氢喹啉10，10被氧化生成终产物3。而Pd(0)被氧气氧化成Pd(II)完成催化循环。
总结综上所述，作者开发了一种Pd(II)/TsOH/O2催化氧化体系，用简单烯烃和苯胺合成2-芳基取代喹啉的合成方法，该方法能得到较高的收率。这种合成2-取代喹啉衍生物的新方法所用原料便宜易得，底物适用范围广，具有很好的官能团兼容性。
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