爱亲母婴屠呦呦的青蒿素是个啥

屠呦呦的“青蒿素”是个啥？

疟疾是危害人类最大的疾病之一，人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物，一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁，二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。年，世界卫生组织(世卫组织)向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

其实，从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到青蒿素的发现……中国科学家曾经在艰苦的岁月中作出过世界级水平的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“文革”时期，中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并参与了青蒿素结构测定和人工全合成。

最近，在上海的家中，85岁的周维善接受了《科学时报》专访。

中国科学院院士周维善等讲述一段尘封往事：

青蒿素结构的测定与全合成经过

其实，从20世纪初开始，中国的科学家们已经用现代科学的方法研究中草药的化学成分结构及反应机理。其中一个最著名的例子就是抗疟疾青蒿素药物的研制，这是我国唯一被世界承认的原创新药。年，世界卫生组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

周维善说：“青蒿素系列药物的研制是一个非常复杂的系统工程，有众多研究人员的参与，不是任何一个单位或个人可以包打天下的，别人做了许多工作，我只是做了其中一部分化学基础研究。”

与人类历史一样漫长的疾病

作为一种古老的疾病，人类对疟疾的记载已经有多年历史。

公元前年，中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状：发热、寒颤、出汗退热等。公元前4世纪，疟疾广为希腊人所知。到公元3~4世纪，印度古代医学经典《苏斯鲁塔集》认为，疟疾的发热病症与某种昆虫的叮咬有关。

疟疾的传播非常广泛，中国古代称之为“瘴气”，意大利语中疟疾“mal’aria”的意思是“坏空气”(badair)，表明中西方对这种疾病有大体相同的认识。人类对付疟疾的药物分别源于两种植物——青蒿和金鸡纳树。

青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣，食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元前年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

年，黄鸣龙（左二）与周维善（左三）在捷克科学院有机和生化研究所前合影（周维善供图）

黄鸣龙和周维善

在西方科学家努力与疟疾抗争之时，一批年轻的中国学子也负笈欧美。他们努力学习现代科技和研究方法，回国后推动并为中国医学事业的现代化奠基，且为世界医学事业作出卓越贡献，其中一位就是黄鸣龙博士。

黄鸣龙早年赴瑞士和德国留学，年获德国柏林大学博士学位，回国后曾任浙江省立医药专科学校教授等职。年再度赴德国学习新技术；年入德国维次堡大学化学研究所进修，师从著名生物碱化学专家Bruchausen教授，研究中药延胡索和细辛的有效成分；后到德国先灵药厂研究甾体化学合成，又在英国密得塞斯医学院研究女性激素。年回国后，他研究了驱蛔虫药山道年的立体化学研究，推断出山道年的构型。

年，应美国哈佛大学甾体化学家费希尔的邀请，黄鸣龙到哈佛大学做研究。黄鸣龙在利用“开西纳—武尔夫还原法”做萘醌中间体的还原实验，他仔细分析原因，对这种还原法进行了创造性改造，新方法被命名为“黄鸣龙还原法”，这是以我国科学家名字命名的重要有机化学反应的首例，被写进了各国有机化学教科书中。

年10月，黄鸣龙带着妻女和自己常用的设备，绕道欧洲回国。周维善是黄鸣龙“手把手”带出来的第一个助手和学生。周维善年成为国立上海医学院药学系副主任、有机化学家袁开基教授的助教。3年后，黄鸣龙回国，在军事医学科学院工作，周维善被调任做他的助手。年，黄鸣龙带着周维善等，转到上海有机化学研究所。在20世纪50年代和60年代，周维善直接参与了黄鸣龙的研究工作，如山道年的结构和合成、口服避孕药的研制等。

不同种类的青蒿

一株救命草

第二次世界大战结束后，引发疟疾的疟原虫产生了抗药性；20世纪60年代初，疟疾再次肆疟东南亚，疫情难以控制。科学家们重整旗鼓，开始寻找对付这种疾病的新药。在这股新浪潮中，传统中药青蒿脱颖而出。

年，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一个旨在援外备战的紧急军事“五二三项目”启动了，这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目，60多个单位的名科研人员参与，屠呦呦是其中一位。

此前，国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始，也四处走访老中医，她整理了一个多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验访集》。但在最初的实验中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻阅古代文献，《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”原来青蒿里有青蒿汁，它的使用和中药常用的煎熬法不同。她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物，年10月4日，她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了%。

年3月，屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果；年，青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实，“五二三项目”办公室于是决定：将青蒿结晶物命名为青蒿素，作为新药进行研发。年初，北京中药研究所拿到青蒿素的结晶，寻找能够解开其结构的有机化学家。

受命于危难之际

周维善回忆说，他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。

“但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时，他因手上有工作，抽不出时间。”周维善说，“后又找到我们有机所的刘铸晋教授，他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷克科学院有机和生化研究所做访问学者时曾从事过结构测定，故而就找到了我。”

做这项工作一个人不够，他找当时在甾体组工作的吴照华参加。吴照华曾是黄鸣龙实验室的助理研究员，跟随他从军事医学科学院来到有机所。两个人组成了青蒿素组，周维善任组长。

尽管承担的是军工任务，周维善仍然承受了相当大的压力。我在有机所路边遇到前副所长边伯明，他轻声对我说，‘老周，你不要怕，做下去。’现在回想起来，我顶着压力，和同志们能完成结构测定，与老边的鼓励分不开。”

结构论文专利

要了解化合物的结构，首先要测它的分子式和分子量，确定其类型。

“确定分子量需要高分辨率质谱仪，但我们没有，当时只有一个60兆的核磁共振仪和红外光谱。于是，就不得不用测定分子量的最古老方法，即樟脑冰点降低法，但重复性不好。”周维善说，“后来打听到北京某部有高分辨质谱仪，请该单位做出质谱后，才把分子量定了下来，再结合碳氢分析数据把分子式确定下来，这是一个有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物，我们也证明它是一个倍半萜类化合物。”

下一步就是通过对各种光谱数据的解读，将各个结构单元拼凑起来，也就是说，要凭借大脑将42个原子的结构想象出来。质谱的分析中，他们发现一个特殊的碎片峰M+32，这明显说明分子中存在两个氧原子连在一起的情况，但它们是怎么连在一起的呢？

年4月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。”周维善说。

周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。

结构测定的工作在年就基本结束了，因为卫生部保密的要求，3年后，论文《青蒿素的结构和反应》才发表在年5月出版的《化学学报》上，但没有申请专利。

按照国际惯例，如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。但是，由于历史和体制的种种原因，当时的中国没有专利制度，从政府官员到科学家，基本上都没有知识产权的概念。这是一个遗憾。

合成竞争成功

在青蒿素的结构测定完成之时，周维善已经考虑到了它的合成，他说：“因为这个结构是根据光谱数据解读出来的，也是由光谱数据证明的，还是一个相对构型，究竟对不对，还需要通过实验全合成了，证明对了，才能说这是青蒿素的绝对构型，这才是最后的证明。”

年初，周维善、许杏祥等组成攻关小组，开始了历时5年的探索之路。青蒿素合成之初，正是中国实行改革开放之际。瑞士罗华制药到中国考察，并到上海有机所访问，周维善向他们详细介绍了青蒿素的结构。不久后，周维善的小组就获知瑞士也在做青蒿素的全合成。

许杏祥说：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物，分子式C15H22O5，15个碳中7个是手性碳，罕见的过氧以内型的方式固定在两个四级碳上而成‘桥’。显然这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。首当其冲的当然要数过氧桥的架设，研究实践已证明倍半萜骨架上手性碳的构建同样艰辛。”

在青蒿素的全合成设计中，最关键的一步是如何加入过氧基团，在试过多种方法后，许杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作为合成的起始物。

青蒿素的合成终于实现了，合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致，那天是年1月6日，全组同志真是无比高兴。但我们的工作还没有完，要继续完成双氢青蒿酸的全合成，这样才称得上青蒿素的全合成。”一年后，即年初，他们实现了青蒿素的全合成。

年，青蒿素项目在全国科学大会上获重大成果奖；年，青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖。

“最有效的抗疟药”

今天，疟疾仍然是危害人类最大的疾病之一，全世界每年有5亿人罹患此病，多万人因此死亡。

“青蒿是一种作为青蒿素来源的中药植物，用于生产最有效的抗疟药物。”年3月12日，世卫组织在发表专著《青蒿种植与采集指南》的新闻稿中如是说。

由于疟原虫抗药性的形成，如今40%的世界人口处于罹患对其他药物具有抗药性的风险之中。年，世卫组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法，到年，“在需要以青蒿素为基础的治疗的76个国家中，有69个已采纳世卫组织使用这一疗法的建议。这些治疗药物的提供仍然未达到需求。在全世界估计需要以青蒿素为基础的联合疗法的6亿患者中，只有约万人正在通过公共部门的销售系统(占发展中国家抗疟药销售的90%)获得治疗。”

青蒿素结构和全合成的实现，为青蒿素衍生药物开发奠定了基础，但其本身由于工艺复杂、成本太高而不能投入生产。世界上青蒿素药物的生产主要依靠中国从野生和栽培的青蒿中提取，但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%~1%，非常低。专门种植青蒿也占用了大量土地。

他们呼吁，加强发展中药青蒿、青蒿素及其衍生物的科学技术研究，使其在资源、化学、新用途和复方抗疟药等方面不断创新以继续保持国际领先地位，并推进青蒿素类药科技成果的产业化、国际化发展，使青蒿素产品在较短时间里争回我国青蒿素在国际市场应有的地位，为发展中医药事业作出贡献。

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